Norgestimate (Norsk)

PharmacodynamicsEdit

Norgestimate er et raskt og fullstendig omdannet prodrug, hovedsakelig av norelgestromin (17β-deacetylnorgestimate eller levonorgestrel 3-oxime), men også av levonorgestrel ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimat) i mindre grad (22 ± 6% av en administrert dose eller ca. 40-70 µg) og av levonorgestrelacetat (levonorgestrel 17β-acetat) i svært små mengder. Via sine aktive metabolitter har norgestimate progestogen aktivitet, antigonadotrope effekter, svært svak androgen aktivitet, og ingen annen viktig hormonell aktivitet.

Progestogenic aktivitetRediger

Norgestimate er et gestagen, eller en agonist av progesteronreseptoren. Den relative bindingsaffiniteten til norgestimate og dets aktive metabolitter for progesteronreseptoren sammenlignet med promegestone (100%) er 15% for norgestimate, 10% for norelgestromin, 150% for levonorgestrel og 135% for levonorgestrelacetat. På grunn av deres lave konsentrasjoner antas ikke norgestimate og levonorgestrelacetat å bidra vesentlig til den biologiske aktiviteten til norgestimate. I tillegg, selv om levonorgestrel binder seg til progesteronreseptoren med mye høyere affinitet enn norelgestromin, har levonorgestrel høy affinitet for kjønnshormonbindende globulin (SHBG) (87% av testosteron), noe som kan begrense aktiviteten, mens norelgestromin ikke binder til SHBG. Den eggløsningshemmende dosen av norgestimate er 200 µg / dag.

Androgen aktivitetEdit

I tillegg til sin progestogene aktivitet, har norgestimate svak androgen aktivitet. Imidlertid viser medisinen mindre androgen aktivitet enn relaterte 19-nortestosteronprogestiner som levonorgestrel og noretisteron. Norgestimate og norelgestromin har ubetydelig affinitet for androgenreseptoren (begge 0% av metribolons affinitet), mens levonorgestrel har betydelig affinitet for androgenreseptoren (45% av metribolon). I tillegg til deres manglende affinitet for androgenreseptoren, har norgestimate og norelgestromin praktisk talt ingen affinitet for SHBG, og fortrenger derfor ikke testosteron fra dette bærerproteinet (selv om levonorgestrel fremdeles binder med høy affinitet til SHBG og dermed kan øke det frie testosteronnivået via okkupasjon av SHBG). I samsvar har kliniske studier av norgestimate observert minimale androgene bivirkninger hos kvinner behandlet med medisinen. Som et eksempel har kliniske studier funnet at norgestimering ikke nevneverdig hemmer økningen i SHBG-nivåer produsert av etinyløstradiol. Dette er av interesse fordi østrogener øker og androgener reduserer leverproduksjonen av SHBG og i forlengelse av sirkulerende nivåer av SHBG.

Den relative bindingsaffiniteten til norgestimate og dets metabolitt norelgestromin for prostata androgenreseptoren (AR) er 0,3 % og 1,3% av henholdsvis dihydrotestosteron (DHT), mens de respektive verdiene for levonorgestrel og gestoden er 22% og 15%. Basert på disse funnene er forholdet mellom AR og PR-binding 219 for norgestimate og 48 for norelgestromin, mens forholdene for progesteron, levonorgestrel og gestoden er henholdsvis 93, 11 og 28. Som sådan ser det ut til at norgestimat og norelgestromin har mye lavere androgen styrke enn andre 19-nortestosteronprogestiner. Levonorgestrel er imidlertid en viktig metabolitt av både norgestimat og norelgestromin, og det kan tjene til å øke deres androgene styrke til en viss grad.

Når norgestimat kombineres med etinyløstradiol, som er kraftig antiandrogen, er det bare antiandrogene effekter. generelt og kombinasjonen er egnet for behandling av hyperandrogenisme.

Andre aktiviteter Rediger

Norgestimate og dets aktive metabolitter binder ikke til andre steroidhormonreseptorer i tillegg til progesteron- og androgenreseptorene og har derfor ingen annen hormonell aktivitet utenfor mål. Dette inkluderer østrogen, glukokortikoid, antimineralokortikoid og nevroosteroid aktivitet. Imidlertid har levonorgestrel vist seg å hemme 5a-reduktase og cytokrom P450-enzymer i leveren in vitro til en viss grad.

Farmakokinetikk Rediger

Norgestimate metaboliseres raskt og nesten fullstendig til sine aktive metabolitter, hovedsakelig norelgestromin (den primære aktive metabolitten) og i mindre grad levonorgestrel ved oral inntak. Som et resultat er bare svært lave konsentrasjoner (70 pg / ml) av selve norgestimatet påvisbar i sirkulasjonen, og bare i ca. 6 timer etter en oral dose. Oral biotilgjengelighet av norgestimate er ukjent. Dette skyldes den raske og omfattende metabolismen av norgestimate, noe som gjør det vanskelig å bestemme den totale biotilgjengeligheten og nødvendiggjør andre metoder enn AUC (area-under-the-curve).Toppnivåer av norelgestromin (3500 pg / ml) oppnås omtrent 2 timer etter administrering av norgestimate. Samtidig administrering av norgestimate med et fettfattig måltid har vist seg å redusere toppnivåene av norelgestromin signifikant, selv om nivåene under norelgestromin under kurven ikke endres signifikant av mat. Steady-state nivåer av norelgestromin og levonorgestrel oppnås innen 21 dager etter behandling med norgestimate. Det er en omtrent to ganger akkumulering i nivåer av norelgestromin og en ikke-lineær tilnærmet 8 ganger akkumulering i nivåer av levonorgestrel med kontinuerlig administrering av norgestimate. Akkumuleringen av levonorgestrel antas å være et resultat av dens høye affinitet for SHBG, som begrenser dens biologiske aktivitet. Plasmaproteinbindingen av norelgestromin er omtrent 99% og er bundet til albumin, men ikke til SHBG. Motsatt er levonorgestrel tilnærmet 98% bundet til plasmaproteiner og er bundet til både albumin og SHBG. Den viktigste metabolitten av norgestimate er norelgestromin og dannes fra norgestimate via deacetylering i leveren og tarmene. En mer mindre metabolitt av norgestimate er levonorgestrel, som utgjør 20 til 25% (22 ± 6%) av en administrert dose eller omtrent 40 til 70 µg norgestimate, og en svært liten metabolitt av norgestimate er levonorgestrel 17β-acetat. Begge disse metabolittene er aktive på samme måte som norgelstromin. Med en typisk oral prevensjonsdosering av norgestimat på 200 til 250 ug / dag, kan en mengde på 50 til 60 ug / dag levonorgestrel produseres. Dette ligner på den eggløsningshemmende dosen av levonorgestrel, og antyder at norgestimate kan virke i betydelig grad som et prodrug spesielt for levonorgestrel. Etter dannelsen inaktiveres de aktive metabolittene av norgestimate via reduksjon, hydroksylering og konjugering til levonorgestrelmetabolitter. Den terminale halveringstiden for norelgestromin er mellom 17 og 37 timer, og levonorgestrel er mellom 24 og 32 timer. Metabolittene til norgestimate elimineres 47% i urin og 37% i avføring. Uendret nattestimat kan ikke påvises i urinen.