Kreft i situ
Kreft i situ
CIS er en høyverdig lesjon med alvorlige cytologiske abnormiteter, som ligner på de som er sett i høykvalitets papillær karsinom. CIS refererer vanligvis til en flat (ikke-papillær) lesjon, selv om den kan beskrives i og ofte er assosiert med papillære svulster. Som navnet antyder, er CIS en ikke-invasiv lesjon, og som med papillære svulster, er anerkjennelse av tidlig invasjon viktig (beskrevet senere).
Først beskrevet av Melicow75 som svært atypisk epitel ved siden av invasiv blærekreft , CIS har lenge vært anerkjent som en farlig og aggressiv form for ikke-invasivt urotelial karsinom. Melamed og kolleger76 anerkjente først at CIS har en høy tilbøyelighet til å utvikle seg til invasiv kreft, og denne funksjonen ble bekreftet av mange påfølgende studier.77 Selv om CIS kan forekomme i fravær av andre urotelesvulster (papillære eller invasive svulster), ses det mest ofte i forbindelse med høykvalitets papillære svulster eller invasive uroteliale karsinomer.77-79
Klinisk har pasienter med rent CIS ingen symptomer eller har symptomer som ligner blærebetennelse.80 Det cystoskopiske og grove utseendet til CIS kan være subtil, men det er gjenkjennelig av urologer og patologer i de fleste situasjoner. Blæreslimhinnen involvert i CIS viser et hyperemisk, fløyelsaktig utseende. Denne funksjonen gjenspeiler den høye graden av angiogenese som er observert som respons på disse svulstene og deres sprøhet i slimhinnene (fig. 31-9).
Et viktig trekk ved CIS er dens multifocality; involvering av blæren kan være omfattende, 76,81 og CIS kan ofte involvere urinrøret, prostatakanalene og urinlederne. 82-87 Skinner og kollegaer87 erkjente at i blæren der det oppstod, ble CIS notert ved urinleder og urinrørskanter i en betydelig andel av sakene. Multifokalitet, involvering av urinrøret (inkludert prostata urinrør og kanaler), og involvering av urinveiene og urinrørskantene førte til at noen etterforskere foreslo aggressiv behandling for pasienter med CIS (se senere).
Den vanligste mikroskopiske presentasjonen av CIS er erstatning av uroteliet i full tykkelse med cytologisk atypiske celler (se fig. 31-9). Cellene har et høyt atom-til-cytoplasmatisk forhold, moderat til alvorlig kjernefysisk pleomorfisme og et uregelmessig eller stipplet kromatinmønster. Mitoser i midten til øvre urotel er viktige trekk. Arkitektonisk ser man tap av normal uroteleal orientering, lik den som er angitt i høykvalitets papillær karsinom. Antall cellelag, eller tykkelsen på slimhinnen, kan variere, alt fra hyperplastisk til dempet til fullstendig nektet. Denne siste situasjonen gjenspeiler sprøheten i CIS som involverer slimhinnen og må anerkjennes som en potensiell diagnostisk fallgruve i presentasjonen.88 Denne sprøheten fører også til rikelig materiale for undersøkelse i urin ved cytologi. Flere mønstre av CIS er blitt gjenkjent og ble godt oppsummert av McKenney og kolleger, 89 inkludert storcelle-CIS, småcelle-CIS og CIS med pagetoid-spredning (tabell 31-4 og fig. 31-10).
Selv om CIS vanligvis er preget av erstatning av slimhinnen i full tykkelse, er det nå anerkjent at cytologiske abnormiteter kan eksistere uten slik erstatning i full tykkelse, og at diagnosen CIS bør baseres på tilstedeværelsen av cytologisk atypi.57 Imidlertid urotel med mindre enn høyverdig cytologisk atypi kan sees, og begreper som dysplasi og atypi har blitt brukt for å beskrive disse typer forandringer. 95,96, men disse systemene har lidd av mangel på reproduserbarhet. 97,98 I vår praksis rapporterer vi bare høykvalitetslesjoner. Den vanlige situasjonen er i tilfelle en høyverdig lesjon som ikke involverer slimhinnens fulle tykkelse (høyverdig dysplasi). Vi behandler disse tilfellene som om de representerte fullverdig CIS.
Et viktig og anerkjent diagnostisk dilemma, spesielt på tidspunktet for intraoperativ frossen seksjon, er differensieringen mellom CIS og reaktiv urotelial atypia. Reaktivt atypi kan forekomme av en rekke årsaker og ses ofte som respons på betennelse indusert som et resultat av kirurgisk manipulasjon, steller i urinveiene eller intravesikulær behandling. I reaktiv atypi kan atomforstørrelse være fremtredende og mitoser kan bli gjenkjent. Imidlertid er kjernefysisk utvidelse vanligvis ikke ledsaget av pleomorfisme, og kromatinmønsteret er mer åpent enn det man ser i SNG. Kjernefysisk utvidelse i atypia ledsages ofte av økt mobilstørrelse slik at det nukleære til cytoplasmatiske forholdet ikke er så høyt som i CIS. Selv om mitoser er vanlige i atypia, ligger de vanligvis mot slimhinnebunnen og ikke i de øvre nivåene, som i CIS.Nucleoli kan være fremtredende i reaktive atypia. Til slutt er reaktive atypia ofte ledsaget av synlig og uttalt betennelse. Når man vurderer urotel, spesielt ved frossen seksjon for kirurgiske marginer, bør man merke tilstedeværelsen av betennelse. En diagnose av CIS i nærvær av betydelig betennelse bør stilles med stor forsiktighet. Molekylære og cellulære markører har blitt anbefalt for å skille atypi fra dysplasi, 99 og cytokeratin 20 har blitt foreslått som en mulig determinant i denne forbindelse, 100 selv om denne metoden ennå ikke er allment akseptert.
CIS er klinisk og morfologisk forskjellig fra papillære karsinomer og er nå anerkjent å være distinkt på molekylært nivå. De fleste CIS-lesjoner har p53-abnormiteter, mens få papillære karsinomer viser p53-endringer.43 Tap av heterozygositet av kromosom 9 og aktiverende mutasjoner i HRAS- og FGFR3-gener blir ofte observert i papillære svulster og er sjeldne i CIS.38,40,43 Det ser ut til at papillær karsinom og CIS, som lenge er kjent å være patologisk og klinisk distinkte, utvikler seg gjennom to forskjellige genetiske veier (se fig. 31-3), 30,31,40,44-49 som gjenspeiler deres morfologiske og biologiske forskjeller.
For pasienter med CIS og ingen bevis for invasjon, er intravesikal terapi med basille Calmette-Guérin (BCG) eller andre midler vanligvis det første behandlingsforløpet.101-104 Imidlertid vil en betydelig andel av pasientene med CIS utvikle seg til invasiv sykdom. Videre kan en høy andel pasienter med diagnosen CIS og ingen invasjon notert i biopsiprøven ha mikroinvasjon på cystektomi og til og med muskelinvasiv sykdom.80105 Som nevnt tidligere er CIS anerkjent som multifokal, ofte involvert urinrør og urinleder.87 Av denne grunn har flere etterforskere tatt til orde for tidlig cystektomi i behandlingen av CIS.87,105-107 Når radikal cystektomi utføres i nærvær av CIS (med eller uten invasjon), blir ofte bedt om intraoperative frosne seksjoner for å vurdere urinrør og urinveismarginer. Fordi CIS ofte følger med invasivt karsinom, utfører vi rutinemessig intraoperativ frossen seksjonsevaluering av urinveiene og urinrørskantene på tidspunktet for cystektomi for blærekreft, selv når CIS ikke ble verdsatt ved diagnostisk biopsi.
Hos kvinner med blærekreft , ble det tidligere antatt at ortotopisk rekonstruksjon med kontinental urinveiledning til urinrøret ikke kunne utføres på grunn av den korte lengden på den kvinnelige urinrøret og dens mulige involvering i CIS. Vi har nå vist at ortotopisk urinveiledning i kontinentet kan utføres pålitelig hos kvinner. 108.109 og intraoperative frosne seksjoner er vanlig å evaluere marginer i disse tilfellene. Vi har også observert at når CIS involverer kvinnelig urinrør, blir det nesten alltid sett i blærehalsen.108 Biopsi av blærehalsen bør utføres rutinemessig ved transuretral reseksjon hos kvinner med blærekreft som er kandidater til cystektomi.