Hva er en enkelt nukleotid polymorfisme (SNP) og hvordan påvirker det medisinering?

I 2003 ble Human Genome Project fullført og kartleggingen av hele humanDNA ble gjort tilgjengelig for allmennheten.1 Som et resultat delte NationalInstitutes of Health «(NIH) National Human Genome Research Institute sin visjon for menneskelig forskning for å forbedre helsen.2 Innen denne visjonen var målet å bruke genombaserte tilnærminger for prediksjonen av legemiddelrespons.2 Motivasjonen bak dette bestemte målet er de genetiske variasjonene som eksisterer mellom individer. Noen av de generiske variasjonene er subtile og er i stor grad nøytrale i sin manifestasjon. Noen genetiske variasjoner kan imidlertid observeres når astimulus fra omgivelsene (for eksempel medisinering) ) introduseres og fremkaller en respons som er overdrevet eller et avvik fra normen. En av de vanligste genetiske polymorfismene (variasjonene) beskrevet i litteraturen og nå er anerkjent i klinisk praksis er enkle nukleotidpolymorfier (SNP; ofte uttalt, «Snips»). Disse polymorfismene kan direkte påvirke pasientens respons på medikamentell terapi. Det er over 1 million SNPs i det menneskelige genomet som forekommer med en frekvens på 1% eller mer i den generelle befolkningen.3

Hva er en SNP og hvordan gjør det det resulterer i endringer i medikamentrespons?
For at en SNP skal være fornuftig, er det viktig for klinikere å forstå den grunnleggende sekvensen av DNA. Som en påminnelse er DNA bokstavelig talt en lang liste med nukleotider justert i en bestemt rekkefølge.4 nukleotider som utgjør DNA-sekvensen inkluderer puriner (adenin (A), guanin (G)) og pyrimidiner (cytosin (C), tymin (T)) og er paret med hverandre i dobbelhelixen slik at G er paret med C og A er paret med T via hydrogenbinding. Disse baseparene danner også kodoner som består av en serie med 3 individuelle nukleotider. Kombinasjonen av disse 3 nukleotidsekvensene er viktig for en rekke funksjoner. En funksjon er å påvirke aktiviteten til andre regulatoriske proteiner som de involvert i th prosessen med gen transkripsjon og oversettelse for et protein. En annen vanlig funksjon er å bestemme hvilken aminosyre som skal plasseres neste i sekvensen under prosessen med å lage et nytt protein (for eksempel et enzym eller en transportør). For å kunne lage proteiner og fungere riktig, må den passende sekvensen av aminosyrer settes sammen under genoversettingsprosessen. Derfor påvirkes alle disse cellulære funksjonene av sekvensen til de enkelte nukleotidene i DNA. Hvis noen av de enkelte nukleotidene ble erstattet av et annet nukleotid, kan evnen til genesto å bli transkribert fra DNA eller funksjonelle proteiner som skal produseres under gentranslasjon, bli betydelig svekket. Denne endringen i et singlenukleotid er en SNP.3

Lokalisering av SNP påvirker uttrykket eller «fenotypen» sett hos en pasient. En SNP i den kodende regionen til DNA (cSNP) kan eller ikke resultere i at aminosyresubstitusjoner i proteinet blir dannet. Hvis anaminosyresubstitusjon oppstår, kan det dannede proteinet ha en annen form eller tertiær struktur og dermed i betydelig grad påvirke proteinets evne til å utøve sin biologiske effekt. Hvis SNP forekommer i promotoren eller forsterkningsområdet i DNA, kan genregulering endres, noe som øke mengden protein laget og / eller den forventede biologiske effekten. Pharmacology Weekly har publisert flere nyhetsbrev som beskriver eksempler på SNP som kan påvirke legemiddelresponsen sett i klinisk praksis.5-8 Dessverre kan SNPs forekomme med mange proteiner involvert i medikamentransport. metabolisme og reseptorer som i siste instans påvirker både de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til en rekke medisiner.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Tilgang sist den 30.5.09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. A vision for the future of genomics research. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Et kart over menneskelig genom sekvensvariasjon som inneholder 1,42 millioner enkelt nukleotid polymorfier. Natur 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Kapittel 12. Struktur av nukleinsyrene. I: Mark «sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan iswarfarin (Coumadin, Jantoven) bruker i klinisk praksis påvirket av kjente genetiske polymorfier til CYP450 2C9 og når det er behov for testing, om i det hele tatt?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan disponerer pasientens genetikk for abakavir (Ziagen®) overfølsomhetsreaksjon som forhindrer fremtidig bruk av medisin for behandling av HIV-infeksjon?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan dogenetiske polymorfier til UGT1A1 * 28 øker risikoen for livstruende nøytropeni når du får irinotecan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hvordan øker p-piller (p-piller) risikoen for blodpropp eller venøs tromboembolisme (DVT og lungeemboli) hos pasienter med genetisk polymorfisme, faktor V Leiden?