Hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom)

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom)

Hva hver lege trenger å vite:

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er klinisk syndrom preget av ukontrollert hyperaktivering av immunresponsen, noe som fører til en alvorlig systemisk sykdom med organdysfunksjon. HLH kan være en primær, det vil si familiær lidelse, eller den kan utvikle seg sekundært til en annen lidelse som infeksjon, kreft eller revmatologisk sykdom.

Er du sikker på at pasienten din har hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom)? Hva kan du forvente å finne?

HLH er definert av et sett med kliniske og laboratoriekriterier som fremdeles er relativt uraffinerte. I 2004 foreslo The Histiocyte Society diagnostiske kriterier (se nedenfor). Husk at disse kliniske egenskapene og laboratorieegenskapene hver ikke er spesifikke, og at de ikke kan evalueres eller være til stede samtidig på diagnosetidspunktet.

Diagnosen HLH kan fastslås hvis en av de to viktigste elementene (i fet skrift) nedenfor er oppfylt.

Molekylær diagnose i samsvar med HLH

Diagnostiske kriterier for HLH oppfylt (fem av de åtte kriteriene nedenfor):

• Feber

• Splenomegali

• Cytopenier (påvirker > 2 av 3 linjer i perifert blod):

  Hemoglobin < 90g / L

  Blodplater < 100 x 109 / L

  Neutrofiler < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglyseridemi og / eller hypofibrinogenemia

  Fastende triglyserider > 3.0mmol / L (> 265mg / dL)

  Fibrinogen < 1,5 g / L

• Hemofagocytose i benmarro w eller milt eller lymfeknuter

– Ingen tegn på malignitet.

• Lav eller fraværende naturlig killer (NK) celleaktivitet analysert ved kromfrigivelsesanalyse

• Ferritin > 500ug / L

• Løselig CD25 (det vil si løselig IL-2-reseptor) > 2400U / ml

I tillegg utslett, hyponatremi, lever dysfunksjon (hepatomegali, hyperbilirubinemi, forhøyede transaminaser) og sentralnervesystemet (CNS) manifestasjoner (slapphet, irritabilitet, anfall, cerebrospinalvæskepleocytose) er hyppige assosierte funn. hemofagocytisk syndrom):

Mange av de diagnostiske egenskapene til HLH er uspesifikke, inkludert feber, cytopenier og splenomegali. Pasienter med HLH, spesielt voksne ervervede former, antas ofte å ha en akutt overveldende infeksjon, fordi de presenterer funksjonene til cytokinfrigjøring. I tillegg er det viktig å huske at både familiær og ervervet HLH kan utløses av infeksjon, spesielt Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon. Derfor kan de diagnostiske egenskapene til HLH vises etter det som opprinnelig syntes å være en ukomplisert smittsom prosess.

Hvilke individer er mest utsatt for å utvikle hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom):

Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH) er en sjelden, arvelig, genetisk heterogen immunforstyrrelse. Selv om de fleste tilfeller av FHLH er til stede i spedbarnsalderen, forekommer tilfeldige tilfeller senere i barndommen eller i voksen alder. Defekter i noen av flere gener involvert i lymfocyttens cytolytiske vei fører til sykdommen.

Det er både autosomal recessiv og X-bundet recessiv form for FHLH. Foreldrenes sammenheng og / eller en positiv familiehistorie av HLH kan i noen tilfeller fremkalles.

I tillegg er det flere immunsvikt syndromer som har en terminal fase av HLH. Disse inkluderer Chédiak-Higashi syndrom, Griscelli syndrom og X-bundet lymfoproliferativt syndrom. Dette er også arvelige syndromer og utgjør risikoen for andre berørte søsken.

Sekundær HLH deler kliniske og laboratoriefunksjoner med FHLH, men sykdommens grunnleggende natur er forskjellig. Hemofagocytisk syndrom er en ervervet prosess som kan utløses av intens immunstimulering eller -modulering inkludert infeksjon (spesielt EBV-infeksjon), kreft (spesielt hematologiske maligniteter) og reumatologiske tilstander (spesielt systemisk debut av juvenil idiopatisk artritt). Hos voksne har omtrent halvparten av pasientene med HLH underliggende malignitet, vanligvis lymfom.

Når HLH utvikler seg hos pasienter med en systemisk autoimmun lidelse, kalles det makrofagaktiveringssyndrom. Personer i alle aldre er i fare for sekundær HLH. Det har blitt rapportert å forekomme med økt frekvens når det gjelder immunundertrykkelse for inflammatorisk tarmsykdom, der det vanligvis utløses av EBV- eller cytomegalovirusinfeksjon (CMV).

Hvilke laboratoriestudier bør du bestille for å stille diagnosen, og hvordan skal du tolke resultatene?

Følgende laboratoriestudier er indikert i opparbeidelsen til enhver pasient med mistanke om HLH . Testene skal tolkes i lys av diagnostiske kriterier fra HLH-2004:

• Rutinemessige blodprøver

Fullstendig blodtelling, elektrolyttpanel, leverpanel, koagulasjonsstudier, fibrinogen, d-dimer, fastende triglyserider og ferritin.

• Spesialiserte blodprøver som skal utføres hvis tilgjengelig

CD25 (løselig IL-2 reseptor), NK funksjonell aktivitet, CD107a mobiliseringsanalyse. I passende klinisk sammenheng og hvis tilgjengelig: flowcytometri for perforin, og analyse for mutasjoner i gener som forårsaker X-bundet lymfoproliferativ sykdom, SH2D1A / SAP og BIRC / XIAP.

• Infektiøs sykdomsstudier

Avhengig av klinisk innstilling, bør du vurdere å teste for EBV, CMV, herpes simplex-virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), influensa, Leishmania og brucellose.

• Invasive prosedyrer

Benmargsaspirasjon / biopsi. Vurder diagnostisk lumbalpunktering. Vurder i noen tilfeller biopsi av lever, lymfeknute og milt.

Laboratorietestene som er skissert ovenfor er passende for å stille diagnosen HLH. Noen få aspekter ved laboratorieevalueringen bør vektlegges:

• Funnet av hemofagocytose er ikke en sensitiv eller spesifikk markør for HLH

elv i FHLH kan det kreve flere prøvetakinger av benmargen for å se definitive histologiske bevis på hemofagocytose. Cytopenier assosiert med HLH er en refleksjon primært av cytokinindusert margundertrykkelse og ikke resultatet av hemofagocytose. Videre kan andre syndromer assosiert med makrofagaktivering (aktiv hemolytisk anemi og akutt virusinfeksjon) også gi hemofagocytose. Derfor, selv om det er et diagnostisk trekk ved HLH, forblir det bare ett av de kliniske kriteriene og er ikke nødvendig eller tilstrekkelig for å stille diagnosen.

• Hyperferritinemia, selv om det ikke er spesifikt, er ekstremt nyttig funn for å stille diagnosen HLH

Hos barn er et ekstremt høyt ferritin (større enn 8.000-10.000) et uvanlig laboratoriefunn som forekommer i svært få innstillinger, og bør heve mistanken for HLH. Selv i stillingen av Stills sykdom (systemisk juvenil inflammatorisk leddgikt, sJIA), som karakteristisk er assosiert med forhøyet ferritin, er ekstreme forhøyninger ofte et tegn på assosiert makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Hos barn er en ferritin > 10 000 over 90% sensitiv og spesifikk for HLH. Hos voksne er funn av forhøyet ferritin mye mindre diagnostisk for HLH. I en studie som gjennomgikk registreringer av ferritinmålinger i Partners sykehus, ble over 100 pasienter identifisert med ferritinnivåer over 50.000. og mindre enn 20% av disse pasientene hadde HLH. Omvendt varierte ferritinnivået hos pasienter med diagnostisert HLH vidt, fra litt over 500 til over 50.000. Selv om den negative prediktive verdien av et normalt ferritin er utmerket for å utelukke HLH, er det ikke noe nivå av ferritinhøyde hos voksne pasienter som er diagnostisk for sykdommen.

• Funksjonelle studier av NK-celler er svært nyttige for å stille en diagnose av FHLH

De er mye mindre nyttige for å diagnostisere ervervet HLH hos voksne.

Hvilke bildestudier ( hvis noen) vil være nyttig i å stille eller ekskludere diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom)? hvilke behandlinger bør du iverksette med en gang?

Pasienter med HLH har vanligvis raskt progressiv systemisk sykdom, som krever akutt intervensjon og intensiv støttende behandling. Når det er klinisk mistanke om HLH, kan det være nødvendig å starte behandling før absolutt diagnostisk sikkerhet er oppnådd. Videre er det noen ganger umulig å skille familie fra sekundær HLH på tidspunktet for den første presentasjonen. Rask, effektiv undertrykkelse av immunforsvaret er hovedmålet med innledende behandling og bør startes ved å bruke leverandørens beste kliniske skjønn.

Standardbehandling for barn med mistenkt FHLH eller EBV-assosiert HLH, består av kombinasjon av høy dose kortikosteroid, etoposid og cyklosporin A, i henhold til HLH 94-regimet.

Håndtering av sekundært hemofagocytisk syndrom og MAS hos barn og voksne er ikke standardisert. Hematologer / onkologer og revmatologer tar forskjellige tilnærminger til terapi.

• I innstillingen av MAS

Immunoglobulininfusjon pluss høydose glukokortikoider og cyklosporin kan ofte være effektiv, og denne tilnærmingen er favorisert i den setting.

• De fleste pasienter med infeksjonsassosiert eller idiopatisk HLH i fravær av underliggende revmatologisk sykdom, krever mer kraftig immunsuppresjon

Fordi sykdommen er sjelden hos voksne, det er ingen etablert tilnærming til terapi. Imidlertid, med tanke på den ekstremt dårlige prognosen for disse pasientene, er aggressiv behandling berettiget. Gitt fraværet av en etablert protokoll skreddersydd for voksne, er standardterapi med HLH94-protokollen som er etablert hos pediatriske pasienter. Andre immunsuppressive midler som har blitt prøvd med anekdotisk suksess inkluderer tumornekrosefaktor (TNF) -hemmere, anakinra og Campath. Nye terapier i kliniske studier inkluderer interferon gamma (INFγ) -hemmere og JAK1-2-hemming med ruxolitinib.

• Når aktiv malignitet viser seg å utløse hemofagocytisk syndrom

Behandling rettet mot den underliggende kreften bør igangsettes.

Mer definitive terapier?

Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis

Chemoimmunotherapy for HLH according to HLH 94-regimet undertrykker effektivt hyperimmuniteten sett i HLH i de fleste tilfeller. Kliniske manifestasjoner og sykdommer i laboratoriet forbedres vanligvis raskt. Imidlertid kan tegn og symptomer ikke avta, eller de kan komme seg tilbake ettersom immunsuppresjon er avsmalnet. Re-eskalering av steroiddosering, hyppigere administrering av etoposid og tidlig initiering av syklosporin kan hjelpe i denne situasjonen. CNS er et potensielt sted for behandlingssvikt og kontroll av CNS sykdom krever noen ganger administrering av intratekal terapi (metotreksat +/- hydrokortison). Andre linjemedier inkluderer anti-tymocyttglobulin (ATG), anakinra og etanercept.

Hos pasienter med en etablert genetisk diagnose av FHLH, eller hos hvem immunsuppressiv behandling ikke kan avbrytes på grunn av sykdomsreaktivering, allogen hematopoietisk celle transplantasjon representerer den eneste behandlingen med kurativ potensial.

Ervervet hemofagocytisk lymfohistiocytose

Pasienter med MAS reagerer vanligvis på steroider, intravenøs immunglobulin (IVIG) og cyklosporin A, selv om gjentatte episoder kan forekomme. Disse episodene forekommer med bluss av den underliggende autoimmune sykdommen og reagerer ofte på gjentatt behandling med de samme midlene.

Pasienter med infeksjonsassosiert HLH eller idiopatisk ervervet HLH har en sykdom som ofte er ekstremt vanskelig å kontrollere. I forbindelse med en akutt virusinfeksjon kan behandling av den underliggende infeksjonen med tilsetning av steroider og IVIG være tilstrekkelig til infeksjonen forsvinner. Imidlertid vedvarer mange manifestasjoner av HLH langt utover perioden med aktiv infeksjon og blir selvtillit -opprettholde. Tidlig intervensjon med etoposidholdige regimer kan tilby den beste muligheten til å kontrollere sykdommen.

Selv om støttende litteratur er begrenset, kan pasienter med vedvarende og resistent sykdom best behandles med hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Transplantasjon hos pasienter med aktivt symptomatisk sykdom anbefales ikke, da dette kan føre til høy transplantasjonsrelatert dødelighet, spesielt fra GVHD. Bruk av alemtuzumab for å kontrollere aktiv sykdom, eller som en del av det forberedende diett hos pasienter som er i remisjon, reduserer GVHD.

Hvilke andre behandlinger er nyttige for å redusere komplikasjoner?

Pasienter som gjennomgår behandling for HLH har høy risiko for smittsomme komplikasjoner relatert til myelo- og immunsuppressive effekter av sykdommen og behandlingen. Forebyggende antibiotika for å forhindre pneumocystis lungebetennelse og soppinfeksjoner anbefales.

Hva skal du fortelle pasienten og familien om prognosen?

FHLH er en dødelig tilstand med mindre allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er vellykket utført.

Resultat etter behandling for sekundær HLH avhenger av den underliggende sykdommen og er ikke godt definert. Imidlertid antyder økende bevis at allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon gir den beste sjansen for definitiv kur.

EBV-assosiert HLH hos barn reagerer ekstremt godt på HLH 94-protokollen, med 100% overlevelse rapportert i en studie. / p>

Responsen hos voksne forblir udefinert, noe som gjenspeiler sjeldenhetens syndrom.

MAS har en tendens til å reagere bedre på standard immunsuppressiv behandling enn andre former for HLH, selv om pasienter kan oppleve tilbakevendende episoder som følg voksing og avtagende løpet av deres underliggende revmatiske sykdom.

Idiopatisk HLH hos voksne har en veldig dårlig prognose, med en dødelighet på over 50%. Fordi det er sjeldent, kan rask anerkjennelse av sykdommen og tidlig administrering av aggressiv terapi forbedre resultatene.

Hva om scenarier.

Er det trygt å gi etoposidholdig diett hvis pasienten er nøytropenisk?

Cytopeniene i HLH er en refleksjon av den underliggende hypercytokinemia og makrofagaktivering. Derfor bør passende behandling ikke holdes for nøytropeni. Antall teller bør forbedres med passende respons på terapi.

Er det trygt å gi etoposidholdig diett hvis pasienten har unormale leverfunksjonsprøver?

Selv om det ikke er et definerende klinisk kriterium for HLH, transaminitt og hyperbilirubinemi er ofte fremtredende hos pasienter med HLH. Noen pasienter kan til og med ha fulminant leversvikt. I møte med alvorlig nedsatt leverfunksjon er etoposid relativt kontraindisert, selv om dette må balanseres mot den presserende nødvendigheten av å administrere passende terapi.

Det er ingen klare retningslinjer for hvordan man kan endre behandling for leverdysfunksjon i HLH. Det er sannsynligvis rimelig å gi etoposid i sammenheng med isolert hyperbilirubinemi og / eller med mild transaminitt. I forbindelse med moderat leverdysfunksjon kan dosereduksjon med 25-75% tillate innføring av terapi som kan økes etter hvert som leverfunksjonen forbedres.

Patofysiologi

HLH er konsekvensen av en generalisert, ekstrem hyperinflammatorisk tilstand. Alle funksjonene til HLH skyldes aktivering av makrofager og T-celler og cytokinene disse cellene produserer.

Normal immuncelleeffektorfunksjon avhenger av ordnet mobilisering og degranulering av cytolytiske granuler, noe som fører til målrettet drap av viralt infiserte og tumorceller. Normalt forsterkes denne prosessen ved å utvikle forskjellige inflammatoriske cytokiner. Når denne prosessen ikke effektivt fører til målutryddelse, resulterer ekstrem hypercytokinemi, som fører til manifestasjoner av HLH.

Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis

Arvelige defekter av proteinene som deltar i cytolytisk funksjon er ansvarlig for FHLH. Det er minst fem typer FHLH. Det molekylære grunnlaget for HLH er ukjent i mange tilfeller som antas å være familiært. Arv av mutert perforin, pattedyr ukoordinert 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxin 11 eller Syntaxin 11-BP (også kalt MUNC 18-2) utgjør omtrent halvparten av familiens tilfeller. To X-koblede former, XLP1 og XLP2, forekommer hos menn med avvik på henholdsvis SH2D1a og BIRC-4. I tillegg kan HLH forekomme i forbindelse med Griscellis syndrom og Chédiak-Higashi syndrom.

Ervervet hemofagocytisk lymfohistiocytose

• Infeksjonsassosiert HLH

Infeksjonsassosiert HLH ses oftest i forbindelse med herpesvirusinfeksjoner, spesielt EBV. Interessant er HLH i innstillingen av EBV primært forårsaket av EBV-infeksjon av T-lymfocytter. Normal NK- eller T-celle-cytotoksisitet resulterer i tilbakemelding som styrer immunreaksjonen, kalt aktiveringsindusert T-celledød (AICD). HLH gjenspeiler en svikt i vellykket målrettet drap av infiserte celler, med en sekundær svikt i AICD, stimulering av makrofager og markert cytokinfrigivelse. Grunnlaget for svikt av cytotoksisitet i fravær av identifiserbare defekter i den cytolytiske banen er ukjent. Det er bemerket at immunsuppresjon kan bidra til svikt av cytotoksisitet. For eksempel har pasienter med inflammatorisk tarmsykdom behandlet med tiopuriner økt risiko for å utvikle HLH i forbindelse med herpesvirusinfeksjon.

• Makrofagaktiveringssyndrom

Makrofagaktiveringssyndrom presenteres ofte i sammenheng med en akutt forverring av underliggende hematologisk sykdom, og kan være vanskelig å skille fra mange av trekkene ved den underliggende sykdommen.

Det er attraktivt å vurdere at makrofagaktivering bare er en overdrevet manifestasjon av den underliggende sykdommen og ikke en separat enhet. Dette støttes av observasjonen at sykdommen, i motsetning til andre former for ervervet HLH, har en tendens til å reagere godt på steroider, cyklosporin og IVIG, som også kan kontrollere den underliggende autoimmune diatesen. Imidlertid har provoserende studier knyttet utseendet til MAS hos pasienter med sJIA til spesifikke polymorfier i MUNC13-4 genet, et av genene som er mutert i FHLH. Faktisk ble det funnet at to pasienter med sJIA og MAS hadde diagnostiske FHLH-mutasjoner i MUNC 13-4-genet.

Forekomsten av polymorfismen hos pasienter med sJIA med MAS var over 50%, mens dens tilstedeværelse i normale individer og sJIA-pasienter uten MAS var henholdsvis 12% og 8%. Dette antyder den spennende muligheten for en ny genetisk kobling mellom autoimmun sykdom og regulatorer av den adaptive immunresponsen, og kan også gi viktig innsikt i immunpolymorfier som forutsier utvikling av ervervet HLH.

• Malignitet assosiert HLH

HLH kan komplisere malignitet, ofte lymfoproliferative sykdommer i T- og NK-celler, selv om det har vært rapportert med myeloid malignitet, og mer sjelden, kimcelletumorer og solide svulster. Anbefalinger inkluderer behandling for å kontrollere betennelsen, men hjørnesteinen er primær behandling rettet mot den underliggende maligniteten.

Hvilke andre kliniske manifestasjoner kan hjelpe meg med å diagnostisere hemofagocytisk lymfohistiocytose (hemofagocytisk syndrom)?

HLH er en klinisk diagnose basert på kriteriene skissert ovenfor.

Hvilke andre ytterligere laboratoriestudier kan bestilles?

Laboratorietestene som er beskrevet ovenfor er passende for å stille diagnosen HLH.

Hva er beviset?

Filipovich, AH .. «The expanding spectrum of hemophagocytic lymphohistiocytosis». Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. s. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. «Makrofagaktiveringssyndrom: fremskritt mot forståelse av patogenese». Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. s. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. «HLH-2004: Diagnostic and therapeutical guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis». Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. s. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. «Reaktivt hemofagocytisk syndrom som kompliserer behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom». Inflamm Bowel Dis .. vol. 12. 2006. s. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. «Kliniske egenskaper, prognostiske faktorer og utfall av voksne pasienter med hemofagocytisk lymfohistiocytose». American journal of hematology. bind 90. 2015. s. 220-4.

Nikiforow, S .. «Rollen til hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved behandling av hemofagocytisk lymfhistiocytose». Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. s. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. «Makrofagaktiveringssyndrom hos pasienter med systemisk juvenil idiopatisk artritt er assosiert med MUNC13-4 polymorfier». Artritt og teumatisme .. bind 58. 2008. s. 2892-2896.