Etikett: ISOSORBID MONONITRATE ER-tablett, utvidet frigjøring

Handlingsmekanisme

Isosorbidmononitrat-tablett med utvidet frigjøring er en oral forlenget- frigjøringsformulering av ISMN, den viktigste aktive metabolitten av isosorbiddinitrat; det meste av dinitratets kliniske aktivitet kan tilskrives mononitratet.

Den viktigste farmakologiske virkningen av ISMN og alle organiske nitrater generelt er relaksasjon av vaskulær glatt muskulatur, og produserer utvidelse av perifere arterier og vener, spesielt sistnevnte. Dilatasjon av venene fremmer perifer blodsamling, reduserer venøs retur til hjertet, og reduserer derved venstre ventrikkel end-diastolisk trykk og lungekapillært kiletrykk (forspenning). Arteriolaravslapping reduserer systemisk vaskulær motstand, systolisk arterielt trykk og gjennomsnittlig arterielt trykk (etterbelastning). Dilatasjon av kranspulsårene forekommer også. Den relative viktigheten av reduksjon av forhåndsbelastning, reduksjon av etterbelastning og koronar dilatasjon forblir udefinert.

Farmakodynamikk

Doseringsregimer for de fleste kronisk brukte medisiner er designet for å gi plasmakonsentrasjoner som er kontinuerlig større enn en minimalt effektiv konsentrasjon. Denne strategien er upassende for organiske nitrater. Flere velkontrollerte kliniske studier har brukt treningstesting for å vurdere den antianginale effekten av kontinuerlig tilførte nitrater. I det store flertallet av disse studiene kunne ikke aktive stoffer skilles fra placebo etter 24 timer (eller mindre) kontinuerlig behandling. Forsøk på å overvinne toleranse ved doseøkning, selv til doser langt over de som brukes akutt, har konsekvent mislyktes. Først etter at nitrater har vært fraværende i kroppen i flere timer, har deres antianginale effekt blitt gjenopprettet. Isosorbidmononitrat-tabletter med forlenget frigjøring, under langvarig bruk over 42 dager dosert med 120 mg en gang daglig, fortsatte å forbedre treningsytelsen 4 timer og 12 timer etter dosering, men effektene (selv om de er bedre enn placebo) er mindre enn eller ved best lik effekten av den første dosen på 60 mg.

Farmakokinetikk og metabolisme

Etter oral administrering av ISMN som en løsning eller tabletter med øyeblikkelig frigjøring, er maksimale plasmakonsentrasjoner av ISMN oppnådd på 30 til 60 minutter, med en absolutt biotilgjengelighet på omtrent 100%. Etter intravenøs administrering fordeles ISMN i totalt kroppsvann på ca. 9 minutter med et distribusjonsvolum på ca. 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidmononitrat er ca. 5% bundet til humane plasmaproteiner og fordeles i blodceller og spytt. Isosorbidmononitrat metaboliseres primært i leveren, men i motsetning til oral isosorbiddinitrat er det ikke utsatt for første-pass metabolisme. Isosorbidmononitrat fjernes ved denitrering til isosorbid og glukuronidering som mononitrat, med 96% av den administrerte dosen utskilt i urinen innen 5 dager og bare ca. 1% eliminert i avføringen. Minst seks forskjellige forbindelser er blitt påvist i urinen, med ca. 2% av dosen utskilt som det uendrede medikamentet og minst fem metabolitter. Metabolittene er ikke farmakologisk aktive. Nyreklaring utgjør bare ca 4% av total kroppsklarering. Den gjennomsnittlige plasmaeliminasjonshalveringstiden for ISMN er omtrent 5 timer.

Disposisjonen av ISMN hos pasienter med forskjellige grader av nyreinsuffisiens, levercirrhose eller hjertedysfunksjon ble evaluert og funnet å være lik den som ble observert hos sunne fag. Eliminasjonshalveringstiden for ISMN ble ikke forlenget, og det var ingen legemiddelakkumulering hos pasienter med kronisk nyresvikt etter flere orale doser.

Farmakokinetikken og / eller biotilgjengeligheten av isosorbidmononitrat tabletter med utvidet frigivelse studert hos både normale frivillige og pasienter etter enkelt- og flerdoseadministrasjon. Data fra disse studiene antyder at farmakokinetikken til ISMN administrert som isosorbidmononitrat-tabletter med utvidet frigivelse er lik mellom normale friske frivillige og pasienter med angina pectoris. I enkelt- og flerdosestudier var farmakokinetikken til ISMN dose proporsjonal mellom 30 mg og 240 mg.

I en flerdosestudie utvidet alderseffekten på den farmakokinetiske profilen til isosorbidmononitrat- frigjøringstabletter 60 mg og 120 mg (2 x 60 mg) ble evaluert hos pasienter ≥45 år. Resultatene fra studien indikerer at det ikke er noen signifikante forskjeller i noen av de farmakokinetiske variablene for ISMN mellom eldre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år) for isosorbidmononitrat utvidet frigjøring 60 mg dose. Administrering av isosorbidmononitrat 120 mg forlenget frigjøring (2 x 60 mg tabletter hver 24. time i 7 dager) ga en dose-proporsjonal økning i Cmax og AUC, uten endringer i Tmax eller terminal halveringstid.Den eldre gruppen (65-74 år) viste 30% lavere tilsynelatende oral clearance (Cl / F) etter den høyere dosen, dvs. 120 mg, sammenlignet med den yngre gruppen (45-64 år); Cl / F var ikke forskjellig mellom de to gruppene etter 60 mg diett. Mens Cl / F var uavhengig av dose i den yngre gruppen, viste den eldre gruppen noe lavere Cl / F etter 120 mg diett sammenlignet med 60 mg diett. Forskjeller mellom de to aldersgruppene var imidlertid ikke statistisk signifikante. I den samme studien viste kvinner en liten (15%) reduksjon i clearance når dosen ble økt. Kvinner viste høyere AUC og Cmax sammenlignet med menn, men disse forskjellene ble forklart av forskjeller i kroppsvekt mellom de to gruppene. Da dataene ble analysert ved bruk av alder som variabel, indikerte resultatene at det ikke var signifikante forskjeller i noen av de farmakokinetiske variablene for ISMN mellom eldre (≥65 år) og yngre individer (45-64 år). Resultatene av denne studien bør imidlertid sees med forsiktighet på grunn av det lave antallet fag i hver aldersundergruppe og følgelig mangel på tilstrekkelig statistisk kraft.

Tabellen nedenfor oppsummerer viktige farmakokinetiske parametere for ISMN etter enkelt- og flerdoseadministrasjon av ISMN som en oral oppløsning eller isosorbidmononitrat tabletter med utvidet frigjøring:

Mateffekter

Matens innflytelse på biotilgjengeligheten av ISMN etter en enkelt dose administrering av isosorbidmononitrat tabletter med utvidet frigjøring 60 mg ble evaluert i tre forskjellige studier som involverte enten en «lett» frokost eller en høy-kalori, høy-fett frokost. Resultatene av disse studiene indikerer at samtidig matinntak kan redusere frekvensen (økning i Tmax), men ikke omfanget (AUC) av absorpsjon av ISMN.

Kliniske studier

Kontrollerte studier med isosorbid mononitrat tabletter med utvidet frigivelse har vist antianginal aktivitet etter akutt og kronisk dosering. Administrasjon av isosorbidmononitrat-tabletter med utvidet frigivelse en gang daglig, tatt tidlig om morgenen ved oppstått, ga minst 12 timer med antianginal aktivitet.

I en placebokontrollert parallell studie, 30, 60, 120 og 240 mg isosorbidmononitrat tabletter med utvidet frigjøring ble administrert en gang daglig i opptil 6 uker. Før randomisering fullførte alle pasienter en 1- til 3-ukers singelblind placebofase for å demonstrere nitratresponsivitet og total reproduserbarhet for treningsløpstid. Treningstoleransetester med Bruce-protokollen ble utført før og ved 4 og 12 timer etter morgendosen på dag 1, 7, 14, 28 og 42 i den dobbeltblinde perioden. Isosorbidmononitrat-tabletter med utvidet frigivelse 30 og 60 mg (bare doser evaluert akutt) viste en signifikant økning fra baseline i total tredemølle tid i forhold til placebo 4 og 12 timer etter administrering av den første dosen. På dag 42 viste 120 og 240 mg dosen av isosorbidmononitrat tabletter med utvidet frigjøring en signifikant økning i total tredemølle tid 4 og 12 timer etter dosering, men på dag 42 var dosene på 30 og 60 mg ikke lenger forskjellige fra placebo . Gjennom kronisk dosering ble det ikke observert rebound i noen isosorbidmononitratbehandlingsgruppe med utvidet frigjøring.

Samlede data fra to andre studier, sammenlignet isosorbidmononitrat utvidede frigjøringstabletter 60 mg en gang daglig, ISDN 30 mg QID, og placebo QID hos pasienter med kronisk stabil angina ved bruk av en randomisert, dobbeltblind, treveis crossover-design, fant statistisk signifikante økninger i treningstoleransetider for isosorbidmononitrat-tabletter med utvidet frigjøring sammenlignet med placebo i timer 4, 8 og 12 og til ISDN kl. time 4. Økningen i treningstoleranse på dag 14, selv om den var statistisk signifikant sammenlignet med placebo, var omtrent halvparten av den som ble sett på dag 1 i studien.