Et reversibelt posteriort leukoencefalopati-syndrom (Norsk)

De kliniske tegnene og funnene ved nevroavbildning hos pasienter med det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet er konsistente nok til at denne enheten skal være lett gjenkjennelig. Årsakene til den er forskjellige, men vanlige utfellingsmidler er akutte forhøyelser av blodtrykk, nyredekompensasjon, væskeretensjon og behandling med immunsuppressive medisiner.

Kliniske funn er hodepine, endret årvåkenhet og atferd som spenner fra døsighet til dumhet, kramper, oppkast, mentale abnormiteter inkludert forvirring og redusert spontanitet og tale, og abnormiteter i synsoppfatningen. Utbruddet er vanligvis subakutt, men kan bli varslet av et anfall. Beslag er vanlige ved begynnelsen av nevrologiske symptomer, men kan også utvikle seg senere. Beslag kan begynne fokusert, men blir vanligvis generaliserte. Flere anfall er vanligere enn enkelthendelser. De fleste pasienter har en endring i årvåkenhet og aktivitet. Sløvhet og søvnighet er ofte de første tegnene. Midlertidig rastløshet og uro kan veksle med sløvhet. Stupor og ærlig koma kan utvikle seg, men vanligvis er pasientene lydhøre overfor stimuli. De mentale funksjonene blir redusert, og pasientene blir ofte forvirret; spontanitet reduseres, og responsene blir redusert. Hukommelsen og konsentrasjonsevnen er svekket, selv om alvorlig hukommelsestap er uvanlig. Abnormaliteter av visuell oppfatning er nesten alltid detekterbare. Pasienter rapporterer ofte tåkesyn. Hemianopi, visuell forsømmelse og ærlig kortikal blindhet kan forekomme. Noen kortikalt blinde pasienter skjønner ikke at de ikke kan se (Anton´s syndrom). Senrefleksene er ofte raske, og noen pasienter har svakhet og inkoordinering av lemmer.

Avvik ved nevroavbildning

Den vanligste abnormiteten ved nevroavbildning hos pasientene vi beskriver, som i tidligere rapporter, var 2,7,16 ødem som involverte den hvite substansen i de bakre delene av hjernehalvkulene, spesielt bilateralt i parieto-occipitale regioner. kalkarin og paramedian occipital-lobe strukturer blir vanligvis spart, et faktum som skiller reversibel posterior leukoencefalopati fra bilateral infarkt i bakre-hjerne-arterieområdet. Samtidig bilateral infarkt i bakre-hjerne-arterieområdet forekommer hos pasienter med emboli til rostral basilar arterie, men med «top of the basilar» embolism er kalkaregionene alltid involvert, og ofte er det tilhørende thalamiske og mellomhjernen infarkter.31 Involvem ent av ytterligere områder av hjernen hos pasienter med reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom, som hjernestammen, lillehjernen (figur 1B), basalganglier og frontallapper, er også rapportert.4,11,17

Selv om abnormitetene hos pasientene våre pleide å være symmetriske, var graden av involvering og de kliniske manifestasjonene ofte asymmetriske. Gråstoffet var involvert i fire pasienter, et funn som også ble beskrevet i andre serier.2,10,13 Hos alle de 12 pasientene der den første bildebehandlingsstudien var CT, var den radiologiske diagnosen hvit-materie sykdom tydelig på skanningen. Selv om MR ga et bilde med høyere oppløsning, var det ikke nødvendig for diagnosen reversibel bakre leukoencefalopati. Den eneste fordelen med MR var dens evne til å vise små, fokale abnormiteter utenfor grensene for oppløsning av CT. Signalforbedring var til stede hos to pasienter, og forklares sannsynligvis ved forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren.4 Hos alle pasientene som hadde oppfølgings-CT- eller MR-undersøkelser, var det forbedring eller oppløsning av hvite substansavvik, noe som antydet forbigående ødem enn infarkt.5

Årsaker og mekanismer

Hypertensiv encefalopati er årsaken til dette syndromet som har blitt grundigst studert både klinisk og eksperimentelt. Plutselige økninger i systemisk blodtrykk overstiger den autoregulerende evnen til hjernevaskulaturen. Regioner av vasodilatasjon og vasokonstriksjon utvikler seg, spesielt i arterielle grensesoner, og det er nedbrytning av blod-hjerne-barrieren med fokal transudasjon av væske og petechial blødning.32-35 Byrom viste at hos rotter som ble plutselig hypertensive, forsvant disse tegnene i timer etter at hypertensjon ble lindret, noe som antydet at funksjonelle vaskulære endringer og ødem var hovedårsakene, snarere enn infarkt.36 Pasienter med hypertensiv encefalopati har de samme kliniske tegnene som de med reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom, og de har også rask oppløsning av klinisk og avbildningsavvik når blodtrykket senkes.

De fleste myndigheter mener at hypertensiv encefalopati og eklampsi deler lignende patofysiologiske mekanismer.37-39 Hos pasientene vi studerte, oppstod det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet under puerperium, snarere enn under graviditet. Væskeansamlingen ofte observert i denne perioden kan ha forsterket tendensen til hjerneødem til å utvikle seg, slik det gjør hos pasienter med nyredekompensasjon. Bildefunnene og de kliniske egenskapene til postpartum eklampsi er identiske med hypertensiv encefalopati. Den patologiske prosessen er også preget av hjerneødem og petechial blødninger, spesielt i parieto-occipital og occipital lobes. Mikroskopisk er disse petekkiene ringblødninger rundt kapillærer og forkapillærer som er okkludert av fibrinoid materiale.39 Følsomheten til den bakre delen av hjernen for lesjonene sett ved hypertensiv encefalopati og eklampsi er anerkjent, selv om den er dårlig forstått.1,4,7 Endret vaskulær reaktivitet er antatt å være et resultat av økt følsomhet for normalt sirkulerende pressemidler, mangel på vasodilaterende prostaglandiner og endotelcelledysfunksjon. Disse abnormitetene er alle rapportert ved eklampsi.39,40 Noen av disse endringene gikk forut for kliniske symptomer hos våre pasienter. Endotel dysfunksjon kan forårsake dyp vasospasme og redusert organperfusjon, aktivering av koagulasjonskaskaden og tap av væske fra det intravaskulære rommet.40

Mekanismen ved hvilken immunsuppressiv behandling kan forårsake reversibel bakre leukoencefalopati er mindre tydelig. Hypokolesterolemi, hypomagnesemi, høydose behandling med metylprednisolon, overbelastning av aluminium og legemiddelnivåer over det terapeutiske området er noen faktorer som kan forklare nevrotoksisiteten til cyklosporin. 14-16,18-20 Bivirkninger er imidlertid rapportert hos pasienter med terapeutiske serumnivåer av cyklosporin og ingen av disse risikofaktorene.15 Hos alle unntatt en av pasientene våre som tok syklosporin, var medikamentnivået i det terapeutiske området. Den direkte effekten av syklosporin på sentralnervesystemet er ikke fastslått; identifikasjonen av cyklosporin og dets metabolitter og takrolimus i cerebrospinalvæske fra levertransplanterte pasienter og en pasient med Behçets syndrom antyder imidlertid en forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren.21,23,41 Sloane et al.42 fant abnormiteter av blod-hjerne-barrieren ved obduksjon hos to benmargstransplantasjonsmottakere med syklosporin nevrotoksisitet. Andre har antydet at toksisitet mot cyklosporin bare forekommer hos pasienter hvis blod-hjerne-barriere tidligere har blitt forstyrret. mottakere som har flere episoder med encefalopati før transplantasjon er de mest utsatte for de toksiske effektene av cyklosporin og takrolimus. 21,24,43,44 Tollemar et al.43 så cyklosporintoksisitet bare hos pasienter med tidligere skade på blod-hjerne-barrieren på grunn av til infeksjon, kanskje på grunn av eksponering av hjernen for syklosporin.

Ingen direkte effekt av disse stoffene på endotelet er kjent, men cyc losporin kan forårsake vaskulopati45-51 og har direkte toksiske effekter på vaskulære endotelceller.52-54 Syklosporin får også endotelceller til å frigjøre endotelin, prostacyklin og tromboxan A2 ved en direkte cytotoksisk effekt.52,53,55 Endotelin, en kraftig vasokonstriktor, ved hypertensiv encefalopati blir undersøkt.39 Økninger i tromboxan og prostacyklin kan forårsake mikrotrombi og et syndrom som ligner hemolytisk-uremisk syndrom, som har blitt observert hos transplantasjonsmottakere behandlet med cyklosporin. 45,51,56,57 Immunosuppressive midler kan skade blod-hjerne-barrieren på forskjellige måter: direkte toksiske effekter på det vaskulære endotel; vasokonstriksjon forårsaket av utarbeidelse av endotelin, med resultater som ligner eklampsi; og mikrotrombose, som ved hemolytisk-uremisk syndrom.

Hypertensjon og nefrotoksisitet følger ofte med syklosporinrelaterte sentralnervesystemsymptomer. 18,58 De fire pasientene i studien vår som tok syklosporin hadde økt blodtrykk og nyre svikt før utbruddet av nevrologiske symptomer. Begge faktorene kan være relatert til utviklingen av nevrologiske symptomer i serien vår. Vi tror at hypertensjon assosiert med væskeoverbelastning hos pasienter med en endret blod-hjerne-barriere best forklarer de akutte, reversible endringene i hvite substanser som kjennetegner dette syndromet.

Mekanismen for takrolimus nevrotoksisitet er sannsynligvis lik den for cyklosporin.23,26,59 Den eneste risikofaktoren som ble oppdaget blant de tre pasientene som fikk takrolimus, var et høyt medikamentnivå hos en pasient.Mekanismen for det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet hos pasienten som får interferon alfa er ukjent; utviklingen av hypertensjon før den nevrologiske hendelsen, så vel som nevrologisk forbedring etter seponeringen av legemidlet, antyder en mekanisme som ligner på de med de to andre immunsuppressiva. Etter vår erfaring har lemødem og nevrologiske tegn som ligner på det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet, vært kjent for å utvikle seg hos pasienter behandlet med interleukiner for kreft, men nevroavbildningstudier var ikke tilgjengelige i disse tilfellene.

Andre forhold kan også av og til forårsake det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet. To pasienter med akutt intermitterende porfyri ble rapportert å ha kortikal blindhet og kramper og hadde reversible, overveiende posteriore hvite substansavvik ved bildebehandling. 60

Årsaken til det reversible bakre leukoencefalopatisyndromet er multifaktorielt. Syndromet bør gjenkjennes umiddelbart, siden det er reversibelt og behandles lett ved å kontrollere blodtrykket og avslutte det fornærmende immunsuppressive middel eller redusere dosen. Mekanismen for syndromet er sannsynligvis et hjernekapillært lekkasjesyndrom relatert til hypertensjon, væskeretensjon og muligens de cytotoksiske effektene av immunsuppressive midler på det vaskulære endotel.