En formel for å forutsi korrigert kalsium hos hemodialysepasienter

Abstrakt

Bakgrunn. Den konvensjonelle kalsiumkorreksjonsformelen (korrigert total kalsium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) brukes bredt for estimering av serumkalsium i pasienter med hemodialyse (HD), til tross for at det ikke ble avledet eller validert i en HD-befolkning. En ny formel ble utledet og validert for korrigert serumkalsium hos HD-pasienter.

Metoder. Totalt kalsium (TCa), ionisert kalsium (iCa 2+), magnesium, fosfat, albumin og bikarbonat ble samlet fra 60 HD-pasienter for å utlede formelen. Et valideringssett med 237 stabile HD-pasienter ble deretter undersøkt, og forsøkspersoner ble klassifisert som hyper-, hypo- og normokalsemisk basert på iCa 2+. Enighet med den nye formelen ble beregnet med iCa 2+ som gullstandarden ved bruk av intraklassekorrelasjonskoeffisienten (ICC). Dette ble sammenlignet med avtalen mellom iCa 2+ og følgende: ukorrigert totalt serumkalsium (TCa), den konvensjonelle korreksjonsformelen, Orrell-formelen og Clase-formelen.

Resultater. Ved å bruke multippel lineær regresjon ble følgende formel utledet: korrigert totalt kalsium (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. Den nye formelen hadde overlegen enighet i forhold til alle de andre formlene. Det var en statistisk signifikant større samsvar mellom den nye formelen og iCa 2+ sammenlignet med den konvensjonelle formelen (P < 0.01). Den nye formelen overgikk imidlertid ikke signifikant Orrell-formelen, Clase-formelen eller Total kalsium.

Konklusjoner. Bruken av vår enkle nye formel bør muliggjøre mer hensiktsmessige beslutningsprosesser sammenlignet med den konvensjonelle formelen i den svært komplekse HD-befolkningen.

Innledning

Kalsiumregulering og homeostase er viktig i den kliniske behandlingen av pasienter med endestadet nyresykdom i hemodialyse (HD). Både hyper- og hypokalsemi har blitt identifisert som uavhengige prediktorer for dødelighet hos HD-pasienter. Imidlertid er det ikke så enkelt å måle et kalsiumnivå i serum som det først kan virke; mens totalt serumkalsium (TCa) kan måles, er det den ioniserte fraksjonen som ikke er proteinbundet som er biologisk aktiv. Ionisert kalsium (iCa 2+) måles ikke enkelt eller rutinemessig i alle laboratorier. Dermed er det utledet en rekke formler for å estimere iCa 2+ eller det korrigerte totale kalsium (TCa corr) fra TCa.

Retningslinjer for klinisk praksis antyder at korrigert kalsium er målrettet i det lave normalområdet for pasienter på HD. Retningslinjene angir dessverre ikke hvilken kalsiumkorrigerende ligning som skal brukes.

Det medisinske samfunnet har tatt i bruk en formel for kalsiumkorreksjon basert på en artikkel publisert i British Medical Journal av en anonym forfatter i 1977. Denne korreksjonsformelen, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, var en grov forenkling som kombinerte syv tidligere publikasjoner, selv om den ofte feilaktig tilskrives Payne et al. . Denne formelen har blitt brukt allestedsnærværende i helsevesenet, og er referert til i mange medisinske lærebøker og tidsskrifter. Det er verdt å merke seg at Paynes originale studie ekskluderte pasienter fra nyremedisinsk avdeling. Mange forfattere har demonstrert den dårlige ytelsen til Payne-formelen og andre korreksjonsformler, spesielt når de brukes på HD-pasienter, sammenlignet med gullstandarden til iCa 2+. fortsetter den konvensjonelle formelen å bli brukt bredt for estimering av kalsiumeksponering hos HD-pasienter. Å utvikle et enkelt og nøyaktig estimat av korrigert serumkalsium i denne pasientpopulasjonen var svært ønskelig.

Målet med denne studien, skulle derfor utlede og deretter validere en ny og enkel formel for å estimere korrigert TCa hos HD-pasienter. En gullstandard på iCa +2 ble sammenlignet med vår nye formel, samt med den konvensjonelle korreksjonsformelen, ukorrigert TCa, Orrell-formel og Clase-formel. Vi antok at vår nye formel ville overgå den konvensjonelle formelen.

Emner og metoder

Dette eksperimentet ble delt inn i to deler følgende wing foreslåtte retningslinjer for utvikling av kliniske prediksjonsregler. Den første var utledningen av en ny formel for korrigert serumkalsium, og den andre var validering av den nye formelen i et uavhengig datasett.

Pasienter og prøveanalyse

Blodprøver ble samlet fra 297 kronisk stabile HD-pasienter ved tre sykehus i tertiæromsorgen. Derivasjonssettet besto av 60 pasienter fra London Health Sciences Center, University Campus, London, Canada. Valideringssettet besto av 237 pasienter fra St. Josephs Health Center og London Health Sciences Centre, Westminster Campus, London, Canada.Prøver ble samlet før dialyse på dager med rutinemessig månedlig biokjemisk testing. Arterialisert venøst blod ble samlet uten en tårnrot fra pasientens fistel eller graft. Hvis pasienten hadde et tunnelerert heparin-primet kateter, ble en første blodprøve lik eller større enn katetervolumet kastet for å unngå forurensning. blod ble samlet i litiumheparinrør. Plasma ble brukt til målinger av natrium, kalium, fosfat, magnesium, albumin og TCa og fullblod ble brukt til iCa 2+, pH og total CO 2 (HCO −3). Prøver for iCa 2+ ble transportert anaerobt og på is hvis de ikke skulle testes innen 20 min. iCa 2+ ble målt ved hjelp av den ioneselektive elektrodemetoden. Det siterte laboratoriehenvisningsområdet for iCa 2+ er 1,09–1,30 mmol / L og mellom variasjonskoeffisienten (CV) varierte fra 1,1 til 3,3%. Bromcresol lilla (BCP) fargestoffbindingsanalyse ble utført på fersk plasma for albuminmålinger. Både totalt kalsium og albumin ble målt ved bruk av LX20 Beckman Coulter analysator. l aboratorisk referanseområde for albumin er 35–50 g / L og mellom dag CV var 1,4-1,7% og for TCa var 2,12-2,62 mmol / L og mellom dag CV var 1,21-1,29%.

Statistisk analyse

Ved hjelp av avledningssettet (n = 60) ble trinnvis multipel lineær regresjon med bakover eliminering utført for å bestemme effekten av de potensielle forklaringsvariablene TCa, albumin, fosfat, magnesium og bikarbonat på iCa 2+. For å forenkle formål antok vi at TCa corr var lik to ganger iCa 2+ slik andre har vurdert. Dermed var den avhengige variabelen (2 × iCa 2+). Emner ble klassifisert som hyper-, hypo- og normokalemi, basert på iCa 2+ referanseområdet.

Som leger er vi mer interessert i i hvilken grad en pasient avviker fra normen i stedet for om et mål korrekt dikotomiserer en pasient som normal eller unormal. For å vurdere samsvaret mellom gullstandarden og de forskjellige formlene fulgte vi metodikken til Clase et al. . For å direkte sammenligne iCa 2+ med de formelbaserte verdiene trengte vi først for å normalisere dataene. For å gjøre dette antok vi først at de normale områdene (iCa 2+: 1,09-1,30 mmol / L; TCa: 2,12-2,62 mmol / L) representerte det respektive 95% konfidensintervallet. Hvert mål ble deretter konvertert til en z-score zCa = (Ca målt – gjennomsnitt) / SD. Z-score ble deretter sammenlignet for å vurdere hvor ekstremt hvert mål var fra middel / normalområdet. Vi brukte deretter intraclass correlation coefficient (ICC) for å vurdere nivået på samsvar mellom hver av formlene og iCa 2+. ICCs ble sammenlignet etter metodikk beskrevet av Donner et al. for å teste likheten til avhengige ICC-er. Vi presenterer også data om antall pasienter som ble feilklassifisert for hver av de testede formlene. Vi presenterer en oppsummering av både falske negative og falske positive for hver formel med iCa 2+ som gullstandard. Denne verdien blir deretter konvertert til en prosent for å gi oss prosent uenighet (eller 100% prosent avtale).

Resultater

Derivasjon

I den opprinnelige modellen var totalt kalsium, albumin, magnesium og fosfat signifikant assosiert med den avhengige variabelen ved P < 0,05. Det numeriske bidraget fra fosfat og magnesium til ligningen var lite, og for parsimens skyld ble det konstruert en modell som ekskluderte disse to variablene. Den endelige regresjonsligningen var (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumin) (se tabell 1).

Validering

Gjennomsnittsverdiene og områdene for iCa 2+, TCa og albumin i de 237 fagene som omfatter valideringssettet, er oppsummert i tabell 2. Punktprevalensen av hyperkalsemi i valideringssettet, definert som iCa 2+ > 1,30 mmol / L, var 5,4%. Punktprevalensen av hypokalsemi, definert som iCa 2+ < 1,09 mmol / L, var 27%.

ICC-ene for formlene sammenlignet med iCa 2+ er som vist i tabell 3. ICC var høyest med den nye formelen med en verdi på 0,689 og var ganske dårlig for den konvensjonelle formelen 0,480. Orrell-formelen, Clase-formelen og ukorrigert total kalsium ble imidlertid preformet ganske godt, med ICCs på henholdsvis 0,668, 0,642 og 0,642. Ingen andre estimatorer ble notert for å prestere bedre enn den nye formelen. Ved vurdering av prosent uenighet fortsatte den nye formelen å overgå de andre formlene som vist i tabell 4.

Korrelasjonen for den konvensjonelle formelen med iCa 2+ var signifikant lavere enn den nye formelen (P < 0.01). Den nye formelen overgikk imidlertid ikke signifikant Orrell-formelen, Clase-formelen eller det ukorrigerte totale kalsiumet.

Diskusjon

Siden den første algoritmen av McLean og Hastings i 1935 som forutsa en korrigert iCa 2+ fra totalt kalsium og protein, har mange formler fulgt i et forsøk på å forbedre denne estimeringen. En signifikant sammenheng mellom albumin og serumkalsium er rapportert, og derfor har mange formler justert totalt kalsium for albumin. Av de forskjellige formlene til dags dato har den rå modifikasjonsformelen, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, vært den mest anvendte. Det fortsetter å vises i medisinsk litteratur, inkludert disiplinen nefrologi, til tross for mangel på validering i populasjoner med avansert nyresykdom. Goransson et al. har foreslått å forlate albumin korrekte Ca-målinger på grunn av dets dårlige ytelse sammenlignet med gullstandarden eller iCa 2+. Inntil iCa 2+ kalsium kan måles uten en betydelig innvirkning på ressursene, er det imidlertid ikke sikkert at dette er allment akseptert.

Vi avledet en enkel formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, for å estimere kalsiumnivået hos HD-pasienter ved hjelp av et derivasjonssett på 60 HD-pasienter. Vi validerte deretter formelen vår i et uavhengig sett med 237 HD-pasienter, og viste overlegenhet over den konvensjonelle korreksjonsformelen, samt et forslag om økt ytelse sammenlignet med Orrell-formelen, Clase-formelen og den ukorrigerte TCa. Avtalen var størst mellom gullstandarden og vår nye formel. Gitt de varierte normalområdene for iCa 2+ ved forskjellige sentre, dannet vi en sensitivitetsanalyse med et alternativt referanseområde for iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). Den nye formelen fortsatte å overgå alle andre formler. Faktisk med dette referanseområdet ble det funnet å ha betydelig større samsvar med gullstandarden enn den konvensjonelle formelen så vel som Clase-formelen.

Vi valgte iCa 2+ som gullstandard og ikke pH-korrigert iCa 2+. Mye av den nylige litteraturen om dette emnet har antydet at det er betydelig grad av metabolsk acidose hos dialysepasienten. Dermed vil korrigering for pH undervurdere de sanne konsentrasjonene av iCa 2+.

Med spesifikk referanse til HD-populasjonen, har anvendelsen av eksisterende korreksjonsformler i økende grad kommet i tvil. Denne populasjonen er unik ved at pasienter ofte er hypoalbuminemiske og utsatt for endret kalsiumhomeostase. Clase et al. gjennomgått ytelsen til ulike korreksjonsstrategier hos HD-pasienter. Av de fire undersøkte formlene ga bare Orrell-formelen en overlegen forutsigelse av iCa 2+ enn den ukorrigerte TCa. To av formlene, inkludert den opprinnelige uforenklede Payne-formelen, overvurderte konsekvent iCa 2+ mens formelen av Orrell et al. pleide å overvurdere iCa 2+ ved lave albuminnivåer og undervurdere iCa 2+ ved høye albuminnivåer. Vår nye formel overgikk den konvensjonelle korreksjonsformelen, den ukorrigerte TCa samt Orrell- og Clase-formlene.

Det er interessant å merke seg at, som i studien vår, har andre studier vist at ukorrigert TCa stemmer godt med iCa 2+. En gjennomgang av Ladenson et al. blant forskjellige pasienter fant at av 13 publiserte formler som korrigerte TCa for protein, albumin og pH, ingen, inkludert den opprinnelige Payne-formelen, presterte bedre enn den ukorrigerte TCa alene. Studien vår, samt Clase et al. , fant at ikke-korrigert totalt serum stemmer med iCa 2+ i en grad som ligner på andre korreksjonsformler. Dette setter spørsmålstegn ved behovet for å korrigere for albumin i det hele tatt. Spesielt med tanke på at ICC for ikke-korrigert totalt serum ikke var signifikant forskjellig fra de beste formlene.

Varierende grader av hypoalbuminemi i HD-populasjonen kan være en bidragsyter til unøyaktigheten til tidligere korreksjonsformler. Faktisk har Payne og andre antydet at formlene deres kan være upålitelige i tilstander med lav albumin som nefrotisk syndrom eller i ekstreme kalsiumområder. Det er et omvendt forhold mellom mengden kalsium bundet til ikke-albuminproteiner og serumalbuminnivåer. Spesielt er det en større andel kalsium bundet til ikke-albuminbindende proteiner når albuminnivået faller. Formler avledet fra pasienter innenfor et smalt område av albuminnivåer vil sannsynligvis overvurdere korreksjonen for lavt albumin ved ikke å gjøre rede for denne økte affiniteten til kalsium til ikke-albuminproteiner. Derfor vil disse formlene ha en tendens til å overvurdere kalsium i hypoalbuminemiske tilstander som nyresvikt.

Formelen vår gir også en metodisk fordel i forhold til tidligere formler ved at BCP-farging ble brukt til å måle albumin versus bromcresolgrønt (BCG). Rapporterte vanskeligheter med bruk av BCG inkluderer ikke-spesifikk binding til globuliner og falsk forhøyede albuminnivåer i serumprøver som inneholder heparin eller fibrinogen.Noen få studier har også vist vanskelighetene med å måle albumin ved bruk av BCP i spesifikke kliniske situasjoner. Imidlertid fant to store studier på HD-pasienter som sammenlignet albuminmålinger av BCP og BCG med gullstandardene for nefelometri og immunoturbidimetri, bedre korrelasjon av BCP med de respektive gullstandardene. Carfey et al. viste at bruk av BCG resulterte i systematisk overvurdering av albumin hos HD-pasienter, med de største avvikene som ble sett hos hypoalbuminemiske HD-pasienter. Økt uspesifikk binding av andre proteiner til BCG hos uremiske pasienter ble foreslått som en mulig forklaring på feilen. Clase et al. har foreslått en korreksjonsformel, basert på 50 stabile HD-pasienter. Disse etterforskerne brukte BCG for å måle albumin, noe som kan forklare dårligere ytelse i vårt valideringssett.

Konklusjon

Korreksjonsformelen for serumkalsium TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, som for tiden er i utbredt bruk, er svært dårlig enig med gullstandarden til iCa 2+ hos HD-pasienter. Ingen av de tilgjengelige formlene er begge utledet og deretter validert i HD-populasjonen. Vår nye formel, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, uavhengig avledet og validert hos HD-pasienter for korreksjon av serumkalsium for albumin, resulterer i betydelig bedre samsvar med iCa 2+ sammenlignet med konvensjonelle formel. Selv om det ikke er signifikant, fungerer formelen bedre enn Orrell-formelen, Clase-formelen, så vel som ukorrigert TCa. Vi anbefaler at bruken av den konvensjonelle korreksjonsformelen blir forlatt hos HD-pasienter, og foreslår at bruken av vår nye og enkle formel for kalsiumkorreksjon vil muliggjøre mer passende beslutningstaking i denne svært komplekse befolkningen.

Vi vil takke redaktørene, anmelderne, Dr Amit X Garg og Dr G Y Zou, for deres nyttige råd og tilbakemeldinger på manuskriptet.

Erklæring om interessekonflikt. Ingen erklært.