Effekt av escitalopram sammenlignet med citalopram: en metaanalyse

Sammendrag

Målet med denne gjennomgangen var å vurdere den kliniske relevansen av den relative antidepressiva effekten av escitalopram og citalopram ved metaanalyse. Studier ved major depressiv lidelse (MDD) med både escitalopram og citalopram behandlingsarmene ble identifisert. Voksne pasienter måtte oppfylle DSM-IV-kriteriene for MDD. Det primære utfallsmålet var behandlingsforskjellen i Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total score i uke 8 (eller siste vurdering hvis < 8 uker). Sekundære utfallsmål var respons (~ 50% forbedring fra baseline) og remisjon (MADRS ⩽12). Et søk i litteraturen og nettsteder fant åtte randomiserte kontrollerte studier (RCTs) og onr naturalistiske studier, med totalt 2009 pasienter (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram var signifikant mer effektivt enn citalopram i total behandlingseffekt, med en estimert gjennomsnittlig behandlingsforskjell på 1,7 poeng i uke 8 (eller siste vurdering hvis < 8 uker) på MADRS (95% KI 0,8–2,6, p = 0,0002) (seks RCT-er brukte MADRS), og i svarprosent (8,3 prosentpoeng, 95% KI 4,4–12,3) (åtte RCT-er) og remitterrate (17,6 prosentpoeng, 95% KI 12,1– 23.1) analyser (rapportert for fire RCT-er), som tilsvarer verdiene som trengs for å behandle (NNT) på 11,9 (p < 0,0001) for respons og 5,7 (p < 0.0001) for remisjon. De totale oddsforholdene var 1,44 (p < 0,0003) for respons og 1,86 (p < 0,0001) for remisjon, til fordel for escitalopram. I denne metaanalysen ble den statistisk signifikante overlegne effekten av escitalopram sammenlignet med citalopram vist å være klinisk relevant.

Innledning

Escitalopram har vist seg å ha overlegen effekt i forhold til andre antidepressiva i behandlingen av major depressiv lidelse (MDD) i en rekke individuelle studier og i en serie metaanalyser. Escitalopram har vist seg å være bedre enn paroksetin (Boulenger et al. 2006; Kasper et al. 2009) i en prospektiv dobbeltblind studie og i metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenligner escitalopram med ofte foreskrevne antidepressiva (Kennedy et. al. 2006, 2009). Overlegenheten til escitalopram er enda tydeligere ved alvorlig depresjon, som vist i individuelle studier der det ble sammenlignet med citalopram (den racemiske blandingen av escitalopram og R-enantiomeren), paroksetin og venlafaksin (Boulenger et al. 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) og sees i flere metaanalyser (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). Studien av Moore et al. (2005) ble designet for å teste prospektivt for en mulig forskjell mellom 20 mg escitalopram og 40 mg citalopram hos pasienter med alvorlig depresjon, og den observerte forskjellen på 2,1 var signifikant og klinisk relevant. Hos pasienter med svært alvorlig depresjon er det en enda mer slående behandlingseffekt. I studien av Yevtushenko et al. (2007) ved alvorlig depresjon (MADRS ⩾30, bortsett fra 12 pasienter), øker en forskjell på 3,51 for 10 mg escitalopram sammenlignet med 20 mg citalopram til 3,99 ved svært alvorlig depresjon (MADRS ⩾35). Overlegenheten til escitalopram til citalopram må sees i sammenheng med mangelen på studier som viser en signifikant forskjell mellom antidepressiva. Bare tre antidepressiva (klomipramin, venlafaksin, escitalopram) ble funnet å ha to eller flere studier som viser overlegenhet overfor et standard antidepressivt middel under forhold med rimelig sammenligning (Montgomery et al. 2007).

Denne metaanalyse undersøkt publisert publisert data og data tilgjengelig på offentlig tilgjengelige nettsteder fra alle studier med både escitalopram og citalopram behandlingsarm hos pasienter med MDD for å evaluere den potensielle overlegenheten til escitalopram og plassere den i perspektivet av en klinisk relevant forskjell.

Metoder

Studieidentifikasjon

Flere datasøk ved bruk av Medline (1966 – juni 2009), EMBASE (1998–2009) og Cochrane Collaboration (1980 – juni 2009) ble gjennomført. Stikkord, inkludert escitalopram OG citalopram OG (depresjon eller alvorlig depressiv lidelse eller alvorlig depressiv episode), ble spesifisert. Ytterligere studier på hvilket som helst språk ble søkt i referanselister over hentede artikler. Upubliserte studier ble identifisert gjennom Controlled Trials-databasen, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, og National Institute of Health «Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP) -tjenesten (1972–2005).I tillegg ble det søkt etter følgende registreringssider for kliniske studier: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials og www.controlled-studier .com.

Dataekstraksjon

For de fleste studier var kontinuerlige variabler basert på hele analysesettet (FAS), omfattende pasienter som var randomisert til behandling, hadde fått minst en dose medisiner, og hadde minst en gyldig effektvurdering etter baseline. En analyse ble også utført på hensikten å behandle (ITT) settet, som omfattet alle pasienter som fikk minst en dose studiemedisiner.

Kontinuerlige vurderingsskalautfall

Alle studier ga informasjon om passende midler, noen ganger bare i grafer, enten på bestemte tidspunkter, eller endring fra baseline på bestemte tidspunkter / endepunkt, og pr. gruppe utvalgstørrelse. De fleste studier ga informasjon om standardavvik (s.d.) eller standardfeil av gjennomsnittet (sem), enten direkte eller om forskjeller mellom gjennomsnittlige endringer fra baseline (s.d.) i forskjellige behandlingsgrupper. I sistnevnte tilfelle, antar vi like avvik mellom sammenlignede grupper, er s.d. ble estimert fra ligningen:

der n1 og n2 er prøvestørrelser for gruppe 1 og 2, henholdsvis.

Hvis slike mål på variabilitet ikke var til stede, ble de antatt enten fra eksakte p-verdier eller p-verdier med tilstrekkelig smale grenser (f.eks. 0,01 < p < 0,05 eller p < 0,001) fra tester som sammenligner to grupper. I sistnevnte tilfelle ble den øvre grensen for p-verdi-intervallet brukt til å tilregne variabilitetsestimater. Fordi forskjellen mellom de to sammenlignede gruppene ble levert sammen med gruppevis prøvestørrelser, og antar like avvik mellom de sammenlignede gruppene, ble s.d. kunne beregnes ved å invertere p-verdien med passende invers t-fordeling.

En studie indikerte lengden på et ensidig 95% konfidensintervall (CI) og likestilte dette med z0,95 · sed = 1,645 · Sed ble summen av hver endring fra baseline estimert (forutsatt like avvik mellom grupper). Bruk av normal fraktil fører til en høyere estimert s.d. enn en passende t-verdi med frihetsgrader som tilsvarer summen av de to gruppene «prøvestørrelser minus 2.

For noen studier ble ikke passende variabilitetsestimater eller rimelig nøyaktige p-verdier gitt, fordi disse studiene ganske enkelt rapporterte p > 0,05 eller at sammenligningen var «ikke signifikant» (som er den samme). For disse studiene ble sds imputerte forutsatt at p = 0,25 og inversjonsmetoden ovenfor ble brukt på denne p-verdien. Denne metoden produserte sds som var større enn de som kunne estimeres ut fra grafer (som er bemerkelsesverdig konstante) og vil derfor ha en tendens til å produsere estimater dempet mot nullhypotesen.

Antall eller relativ frekvensutfall (respons og remisjon)

I alle studier som rapporterte dette utfallet, ble en responder definert som et binært utfall som indikerer ~ 50% endring fra baseline. Remisjon basert på MADRS ble definert som en MADRS-score ⩽12 , mens det for HAMD17 var en poengsum ⩽7. Av artiklene rep av noen av disse resultatene rapporterte noen estimater (spådommer fra logistiske regresjonsanalyser) etter behandlingsgruppe, mens andre rapporterte rå (dvs. ujustert) estimater som ‘107/157’. I det første tilfellet ble justerte estimater konvertert til antall pasienter som for eksempel var i remisjon ved å multiplisere de estimerte prediksjonene med FAS-prøvestørrelsen ved behandling. I sistnevnte tilfelle ble de rå tallene brukt. Derfor består metadataene for respons og remisjon av både justerte og ikke-justerte tall. Antall pasienter som responderte eller var i remisjon, sammen med størrelser på vedbehandlingsprøver, ble hentet fra studiene. ITT-prøvestørrelsene ved behandling ble brukt som nevner i analysene av respondenter og remittere, slik at pasienter ekskludert fra FAS ble behandlet som ikke-responderende og / eller ikke-remitterende.

Foreløpig datahåndtering

Kontinuerlige utfall av karakterskala (MADRS og HAMD17)

For hver studie er forskjellen mellom gjennomsnittlig endring fra baseline til uke 8 (eller siste vurdering for studier < 8 uker) mellom escitalopram og citalopram ble estimert sammen med deres tilsvarende avvik / sem For studier med mer enn en dose escitalopram eller citalopram (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007) ble bare tilsvarende doser brukt (dvs. 10 mg / d escitalopram vs. 20 mg / d citalopram, eller 20 mg / d escitalopram vs. 40 mg / d citalopram). Forskjellen i gjennomsnittsendring fra baseline og tilsvarende sem var utgangsstudien for metaanalysen.

Responder og remittere

Responder- og remitter-hastighetene for hver studie ble omgjort til log-odds-forhold og tilhørende standardfeil. Loggoddsforholdet og tilhørende s.e. var medstudienes innspill for metaanalysen.

Antall som trengs for å behandle (NNT)

NNT er den motsatte av forskjellen mellom responder (eller remitter) sannsynlighet for to behandlinger. Det ble antatt at sannsynligheten for responder (eller remitter) for hver behandling var normalt fordelt, med gjennomsnitt som estimert sannsynlighet for remisjon (eller respons) og standardfeil som kvadratroten til, hvor p er responder (eller remitter) sannsynlighet for hver behandling. Med disse antagelsene gjelder alle statistiske maskiner som beskrevet nedenfor forskjellen mellom responder (eller remitter) sannsynlighet mellom behandlinger. Etter å ha utført metaanalysen på forskjellen mellom responder (eller remitter) sannsynlighet mellom behandlinger og beregnet et passende konfidensintervall derav, ble poengestimatet og grensene for konfidensintervallene omdannet til et estimert NNT (og tilhørende konfidensintervaller) .

Statistiske metoder brukt i metaanalysen

Alle metaanalyser basert på ovennevnte skisserte input, uavhengig av utfallstype, ble utført ved hjelp av den generelle lineære modellen med faste effekter beskrevet i Hedges & Olkin (1985). Alle p-verdier og konfidensintervaller er basert på tosidige betraktninger med type I-feil satt til 0,05.

Resultater

Ni studier ble identifisert som inkluderte escitalopram (n = 995) og citalopram (n = 1014) behandlingsarmer (FAS, tabell 1). Noen behandlingsarmene ble utelatt for å gjøre en rettferdig dosesammenligning, siden det ikke var noen 20 mg citalopram-gruppe i studie 5, og ingen 5 mg escitalopram-gruppe i studie 8. De tilsvarende tallene i FAS var escitalopram (n = 977 ) og citalopram (n = 989). Alle studier var RCT bortsett fra studie 9, som var naturalistisk. To studier brukte bare HAMD17 (Hamilton, 1960) (studier 4 og 7), og to studier brukte både HAMD17 og MADRS (studier 1 og 5). To studier rapporterte ikke respons- og remisjonsrater (studier 1 og 5). Bare en studie ble ikke publisert som en fagfellevurdert artikkel (studie 1), selv om dataene er rapportert på Forest-nettstedet, og disse dataene er inkludert i tidligere metaanalyser.

Behandlingsforskjell

Responder

Remisjon

Diskusjon

Denne metaanalysen av alle de offentlige tilgjengelige data indikerer at escitalopram har overlegen effekt sammenlignet med citalopram ved behandling av MDD i en pasientpopulasjon inkludert både moderat og alvorlig lidelse. Den inkluderer alle tilgjengelige studier i MDD som inkluderte escitalopram og citalopram behandlingsarmer (head-to-head, med en aktiv kontroll eller placebokontrollert) og gir ytterligere bevis for en statistisk signifikant effektfordel med escitalopram fremfor citalopram.

Imidlertid kan det hende at en statistisk signifikant forskjell mellom to behandlinger ikke gjenspeiler kliniske fordeler som er tydelige eller relevante ved behandling av individuelle pasienter. Separate tester blir vanligvis brukt på dataene for å teste om statistiske forskjeller sannsynligvis vil ha klinisk relevans. Det er flere tilnærminger for å bestemme klinisk relevans. Reguleringsmessig er det viktigste responderanalysen, remitteranalysen og behandlingseffekten (forskjellen mellom to behandlinger i forbedringen fra baseline til endepunkt på en standard vurderingsskala) (EMEA, 2002).

Kriteriene som ble brukt for å etablere en klinisk relevant forskjell har nesten alle vært fokusert på en sammenligning av medikament og placebo. Å sammenligne forskjeller mellom to aktive behandlinger som bruker samme kriterium som brukt til å definere en klinisk relevant forskjell på den sentrale skalaen mellom aktivt medikament og placebo, er veldig streng, siden dette betyr at forskjellen til placebo for den overlegne behandlingen må være minst dobbelt så stor som for antidepressivt middel. Imidlertid har 50% av forskjellen mellom aktivt medikament og placebo også blitt brukt som et kriterium for å indikere sannsynlig klinisk relevans når man sammenligner to etablerte behandlinger (Montgomery & Möller, 2009).

Studiene inkludert i denne metaanalysen inkluderte store regulatoriske studier sponset av H. Lundbeck A / S eller Forest Inc., hovedsakelig utført på kaukasiske pasienter, sammen med mindre, kortere studier i forskjellige populasjoner, for eksempel i India (Lalit et al. 2004) og Kina (Li et al. 2006). Selv om ingen robuste konklusjoner kan trekkes fra disse mindre studiene individuelt, er resultatene i samsvar med resultatene fra de større forsøkene.

Den naturalistiske studien av Lançon et al. (2006), som også var liten, har de metodiske problemene som ligger i denne typen studiedesign som kompliserer konklusjonene som kan trekkes fra studien. Dette er en effektivitetsstudie med en åpen, ikke-randomisert design, og forskerens skjevhet i valg av behandling og vurdering kan ha påvirket resultatet. Det er noen bevis på mulig forskningsforstyrrelse i fordelingen av pasienter til forskjellige behandlinger, siden escitalopram-gruppen var signifikant mer deprimert ved baseline enn de på citalopram. Dette kan ha vært et tilfeldig funn, men det kan også gjenspeile det kliniske synet, som allerede var aktuelt, at escitalopram var en mer effektiv behandling ved alvorlig depresjon. Alle effektivitetsstudier er åpne for denne typen skjevheter. For fullstendighets skyld ble studien inkludert (Anderson, 2008), men ble ekskludert fra metaanalysen av de randomiserte kontrollerte studiene.

Den samlede behandlingsforskjellen mellom escitalopram og citalopram var 1,7 poeng til fordel for escitalopram på MADRS-skalaen, som var statistisk signifikant (p < 0,0001). Et direkte mål på den klinisk relevante forskjellen kan tas fra forskjellen observert mellom placebo og citalopram. På grunnlag av en analyse av de positive antidepressiva studiene som ble sendt til FDA, Kirsch et al. (2002) rapporterte at en forskjell på rundt 2 poeng på HAMD17 mellom legemiddel og placebo hadde vært tilstrekkelig for myndighetsgodkjenning. For citalopram var denne forskjellen 1,9 poeng på HAMD17. Forskjellen mellom escitalopram og placebo på MADRS ble funnet å være 1,9 generelt og 2,1 poeng ved alvorlig depresjon i regulatoriske studier av escitalopram (Gorman et al.2002), noe som indikerer at forskjellen på rundt 2 poeng vil bli ansett som klinisk relevant for begge MADRS og HAMD17. I en nyere metaanalyse av placebokontrollerte studier for alle antidepressiva, inkludert en rekke andre ikke-regulatoriske studier, var den rapporterte forskjellen på HAMD17 1,8 (Kirsch et al.2008).Siden den foreliggende analysen inkluderte et bredt spekter av ikke-regulatoriske studier, bør en 1,8-punktsforskjell mellom antidepressiva og placebo betraktes som klinisk relevant for denne bredere befolkningen. Det kan derfor konkluderes med at denne forskjellen er klinisk relevant. Siden behandlingsforskjellen mellom escitalopram og citalopram var 1,7 poeng, er dette også klinisk relevant.

Det europeiske legemiddelkontoret (EMEA) bruker normalt en responderanalyse for å avgjøre om en statistisk signifikant forskjell også er klinisk relevant. En statistisk signifikant fordel ved responderanalysen til fordel for et antidepressivt middel sammenlignet med placebo, anses normalt av Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) å være klinisk relevant (EMEA, 2002). I en gjennomgang av placebokontrollerte antidepressiva studier sendt inn for godkjenning fra myndighet over en 25-årsperiode, meldte Melander et al. (2008) rapporterer en gjennomsnittlig forskjell i prosentandelen av HAMD17-respondere til placebo på 16 prosentpoeng (95% KI 12,0–20,0). Den nåværende analysen av to antidepressiva viser en responsfordel på 8,3 prosentpoeng, og en fordel for remisjonsfrekvensen på 17,6 prosentpoeng til fordel for escitalopram vs. citalopram. Disse forskjellene oversettes til NNT på omtrent 12 for respons og seks for remisjon.

En elegant analyse ble utført av Lam & Andersen (2006), der placebokontrollerte data om citalopram og escitalopram fra de samme studiene ble sammenlignet. Behandlingseffekten for citalopram sammenlignet med placebo var konstant med økende alvorlighetsgrad målt ved MADRS, men effekten økte for escitalopram. Fordelen for escitalopram fremfor citalopram ble større og var mer påfallende klinisk relevant for behandling av pasienter med økende alvorlighetsgrad av depresjon. Disse dataene bekrefter at escitalopram har forskjellige egenskaper som et antidepressivt middel sammenlignet med citalopram. relevant.

Anerkjennelser

Forfatterne takker DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) for teknisk assistanse i utarbeidelsen av manuskriptet. Forfatterne er helt ansvarlige for det vitenskapelige innholdet i denne artikkelen.

Interessemelding

Thomas Hansen er ansatt i H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery har mottatt konsulentgebyrer eller honoraria fra AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., Ms Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper mottok stipend / forskningsstøtte, konsulentavgifter og honoraria de siste 3 årene fra AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier og Wyeth.