Cardura (Norsk)
KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Symptomene assosiert med godartet prostatahyperplasi (BPH), slik som urinfrekvens, nokturi, svakstrøm, nøl og ufullstendig tømming er relatert til to komponenter, anatomisk (statisk) og funksjonell (dynamisk) . Den statiske komponenten er relatert til en økning i prostata størrelse, delvis forårsaket av en spredning av glattmuskelceller i prostata stroma. Alvorlighetsgraden av BPH-symptomer og graden av urinrørsobstruksjon korrelerer imidlertid ikke godt med størrelsen på prostata. Den dynamiske komponenten av BPH er assosiert med en økning i glatt muskeltonus i prostata og blærehals. Graden av tone i dette området formidles av alpha1-adreneseptoren, som er tilstede i høy tetthet i prostatastroma, prostatakapsel og blærehals. Blokkering av alfa1-reseptoren reduserer urinrørsmotstanden og kan lindre hindring og BPH-symptomer og forbedre urinstrømmen. reseptorer. Studier hos normale mennesker har vist at dokazazosin konkurrerende antagoniserte trykkeffektene av fenylefrin (analpha1-agonist) og den systoliske pressoreffekten av noradrenalin. Doxazosin og prazosin har lignende evner til å motvirke fenylefrin. Den antihypertensive effekten av CARDURA skyldes en reduksjon i systemisk vaskulær motstand. Forelderforbindelsen doxazosin er primært ansvarlig for hypertensiv aktivitet. De lave plasmakonsentrasjonene av kjente aktive og inaktive metabolitter av doxazosin (2-piperazinyl, 6 «-og 7″ -hydroksy og 6-og7-O-desmetylforbindelser) sammenlignet med foreldemedikament indikerer at bidraget til og med den mest potente forbindelsen (6 » til den antihypertensive effekten av doxazosin hos mennesker er sannsynligvis liten. 6 «-og 7» -hydroksymetabolittene har demonstrert antioksidantegenskaper i konsentrasjoner på 5 μM, in vitro.
Farmakodynamikk
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Administrering av CARDURA-topatienter med symptomatisk BPH resulterte i en statistisk signifikant forbedring av maksimal urinstrømningshastighet.
Effekt på normotensive pasienter med godartet prostatahyperplasi (BPH)
Selv om blokade av alpha1-adreneseptorer også senker blodtrykket hos hypertensive pasienter med økt perifer vaskulær motstand, resulterte ikke CARDURA-behandling av normotensive menn med BPH i klinisk signifikant blodtrykkssenkende effekt (Tabl e 4). Andelen normotensive pasienter med sittende systolisk blodtrykk under 90 mmHg og / eller diastolisk blodtrykk mindre enn 60 mmHg når som helst under behandling med CARDURA 1–8 mg en gang daglig var 6,7% med doxazosin og ikke signifikant forskjellig (statistisk) fra placebo (5%).
Hypertensjon
Administrering av CARDURA resulterer i reduksjon av insystemisk vaskulær motstand. Hos pasienter med hypertensjon er det noe i hjerteutgang. Maksimal reduksjon i blodtrykk oppstår vanligvis 2-6 timer etter dosering og er forbundet med en liten økning i hjertefrekvens. Som andre alfa1-adrenerge blokkeringsmidler, har doxazosin økt effekt på blodtrykk og hjertefrekvens i stående stilling.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
Etter oral administrering av terapeutiske doser, peakplasma-nivåer av CARDURA forekommer omtrent 2-3 timer. Biotilgjengeligheten er omtrent 65%, noe som gjenspeiler førstepassering av doxazosin i leveren. Effekten av mat på farmakokinetikken til CARDURA ble undersøkt i en crossover-studie med tolv hypertensive personer. Reduksjoner på 18% i gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og 12% i området under konsentrasjonstidskurven (AUC) skjedde da CARDURA ble administrert med mat. Ingen av disse forskjellene er klinisk signifikante.
I en crossover-studie hos 24 normotensive personer ble farmakokinetikken og sikkerheten til doksazosin vist å være lik med doseringsregimer morgen og kveld. AUC etter dosering om morgenen var imidlertid 11% mindre enn etter kveldsdosering, og tiden til toppkonsentrasjon etter dosering skjedde signifikant senere enn den etter morgendosering (5.6vs. 3,5 timer).
Distribusjon
Ved plasmakonsentrasjoner oppnådd av terapeutiske doser er omtrent 98% av det sirkulerende medikamentet bundet til plasmaproteiner.
Metabolisme
CARDURA metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig ved O-demetylering av kinazolinkjernen eller hydroksylering av benzodioksandelen. In vitro-studier antyder at den primære forløpsveien er via CYP 3A4; imidlertid er metabolske baner for CYP 2D6 og CYP 2C9 også involvert i mindre grad.Selv om flere aktive metabolitter av doksazosin er identifisert, har farmakokinetikken til disse metabolittene ikke blitt karakterisert.
Ekskresjon
Plasmaeliminering av doksazosin er bifasisk, med en terminal eliminasjonshalveringstid på ca. 22 timer . Steady-state studier på hypertensive pasienter som fikk doxazosindoser på 2 til 16 mg en gang daglig, viste lineær kinetikk og doseproporsjonalitet. I to studier, etter administrering av 2 mg oralt en gang daglig, var de gjennomsnittlige akkumulasjonsforholdene (steady-state AUC vs. første dose AUC) 1,2 og 1,7. Enterohepatisk resirkulering er antydet ved sekundær topp av plasmadoksazosinkonsentrasjoner.
I en studie av to forsøkspersoner administrert radiolabelleddoksazosin 2 mg oralt og 1 mg intravenøst ved to separate anledninger, ble omtrent 63% av dosen eliminert i avføring og 9% av dosene ble funnet i urinen. I gjennomsnitt ble bare 4,8% av dosen utskilt som uendret medikament i avføringen, og bare et spor av total radioaktivitet i teurin ble tilskrevet uendret medikament.
Spesifikke populasjoner
Geriatrisk
Farmakokinetikken til CARDURA hos unge (< 65 år) og eldre (≥ 65 år) personer var like for halveringstid i plasma og oral clearance.
Nedsatt nyrefunksjon
Farmakokinetiske studier på eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon har ikke vist noen signifikante endringer sammenlignet med yngre pasienter med normal nyrefunksjon.
Nedsatt leverfunksjon
Administrering av en enkelt dose på 2 mg til pasienter med skrumplever (Child-Pugh klasse A) viste en økning på 40% i eksponering for doxazosin. Virkningen av moderat (Child-Pugh klasse B) eller alvorlig (Child-Pugh klasse C) nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til doksazosin er ikke kjent.
Legemiddelinteraksjoner
Det er bare begrensede data om effekten av medisiner kjent for å påvirke levermetabolismen av doxazosin (f.eks. cimetidin).
Cimetidin: Hos friske frivillige, administrering av en enkelt dose på 1 mg doxazosin på dag 1 i et fire-dagers regime med oral cimetidin (400 mg to ganger daglig) resulterte i en 10% økning i midlere AUC for doksazosin, og en liten, men ikke signifikant økning i gjennomsnittlig Cmax og middelhalveringstid for doksazosin.
In vitro data i humant plasma indikerer at CARDURA ikke har noen effekt på protein binding av digoksin, warfarin, fenytoin eller indometacin.
Animal Toxicology And Pharmacology
En økt forekomst av hjerteinfarkt eller fibrose ble observert i langvarige (6-12 måneder) studier i rotter og mus (eksponering 8 ganger human AUC-eksponering hos rotter og noe som tilsvarer human Cmax-eksponering i mus). Funn ble ikke sett ved lavere doser. Hos hunder ble det ikke observert kardiotoksisitet etter 12 måneders oral dosering ved doser som resulterte i maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax) 14 ganger Cmax-eksponeringen hos mennesker som fikk en 12 mg / dag terapeutisk dose eller hos Wistar-rotter ved Cmax-eksponering 15 ganger human Cmax-eksponering. Det er ingen bevis for at lignende lesjoner forekommer hos mennesker.
Kliniske studier
Godartet prostatahyperplasi (BPH)
Effekten av CARDURA ble evaluert grundig hos over 900 pasienter med BPH i dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. CARDUR Behandlingen var bedre enn placebo for å forbedre pasientsymptomer og urinstrømningshastighet. Signifikant lindring med CARDURA ble sett så tidlig som en uke i behandlingsregimet, med CARDURA-behandlede pasienter (N = 173) som viste asignifikant (p < 0,01) økning i maksimal strømningshastighet på 0,8 ml / sek sammenlignet med en reduksjon på 0,5 ml / sek i placebogruppen (N = 41). I langtidsstudier ble forbedring opprettholdt i opptil 2 års behandling. Hos 66–71% av pasientene ble det sett forbedringer over baseline i både symptomer og maksimal urinstrømningshastighet.
I tre placebokontrollerte studier av 14–16 ukers varighet, obstruktive symptomer (nøling, intermittency, dribling, svak urinstrøm, ufullstendig tømming av blæren) og irritative symptomer (nokturi, dagtid, hastighet, brenning) av BPH ble evaluert ved hvert besøk av pasientvurderte symptomspørreskjemaer. Symptomens plagsomhet ble målt med et modifisert Boyarsky-spørreskjema. ble vurdert ved hjelp av et modifisert Boyarsky-spørreskjema eller et AUA-basert spørreskjema. Uroflowmetriske evalueringer ble utført ved topptid (2-6 timer etter dose) og / eller gjennom (24 timer etter dose) plasmakonsentrasjoner av CARDURA.
Resultatene fra de tre placebokontrollerte studiene (N = 609) som viste signifikant effekt med 4 mg og 8 mg doksazosin ble oppsummert i tabell 3. I alle tre studiene resulterte CARDURA i statistisk signifikant lindring av obstruktive og irriterende symptomer sammenlignet med placebo. Statistisk signifikante forbedringer på 2,3–3,3 ml / sek i maksimal strømningshastighet ble sett med CARDURA i studier 1 og 2, sammenlignet med 0,1–0,7 ml / sek med placebo.
Tabell 3
I en fastdosestudie (Study2) resulterte CARDURA-behandling (4 til 8 mg, en gang daglig) i en signifikant og vedvarende forbedring i maksimal urinstrømningshastighet på 2,3–3,3 ml / sek (tabell 3) sammenlignet med placebo (0,1 ml / sek). I denne studien ble den eneste studien der ukentlige evalueringer ble gjort, signifikant forbedring med CARDURA vs. placebo sett etter en uke. Andelen pasienter som responderte med en maksimal forbedring av strømningshastigheten på ≥ 3 ml / sek var signifikant større med CARDURA (34–42%) enn placebo (13–17%). En signifikant større forbedring var også redusert i gjennomsnittlig strømningshastighet med CARDURA (1,6 ml / sek) enn med placebo (0,2 ml / sek). Start og tidsforløp for symptomlindring og økt urinstrøm fra studie 1 er illustrert i figur 1.
Figur 1: studie 1
Hypertensjon
In en samlet analyse av placebokontrollerte hypertensjonsstudier med ca 300 hypertensive pasienter per behandlingsgruppe, doxazosin, i doser på 1 til 16 mg gitt en gang daglig, senket blodtrykket 24 timer med ca. 10/8 mmHg sammenlignet med placebo i stående stilling og ca 9 / 5 mmHg i liggende stilling. Toppeffekter av blodtrykk (1-6 timer) var større med ca. 50-75% (dvs. dalverdier var ca. 55-70% av toppeffekt), med de største topp-dal-forskjellene sett i systolisk trykk. Det var ingen tilsynelatende forskjell i blodtrykksresponsen til kaukasiere og svarte eller hos pasienter over og under 65 år. I samme pasientpopulasjon fikk pasienter som fikk CARDURA et gjennomsnitt på 0,6 kg sammenlignet med et gjennomsnittlig tap på 0,1 kg for placebopasienter.
TABELL 4: Gjennomsnittlige endringer i blodtrykk fra baseline til gjennomsnittet av den endelige effektivitetsfasen i normotensiver (diastolisk BP < 90 mmHg) i TwoDouble-blind, placebokontrollert USA Studier med CARDURA 1 til 8 mg hver dag.