Beinkreft hos hunder

Innledning

Beinkreft kan forekomme som en primær sykdom (stammer fra celler som vanligvis befinner seg i benrommet) eller som en metastatisk sykdom (sprer seg fra kreft som oppstår andre steder). Hos mennesker er de fleste benmaligniteter metastaser som oppstår fra svulster utenfor beinet (bryst, prostata). Primære bentumorer er mindre vanlige, og osteosarkom (primær beinkreft som oppstår fra beindannende celler) er en foreldreløs sykdom, noe som betyr at disse sykdommene har så lav forekomst at en allmennlege ikke forventes å se mer enn ett tilfelle i et år. Hos hunder kan beinkreft også forekomme som en primær eller metastatisk sykdom, men i motsetning til mennesker er den vanligste formen for beinkreft sett hos hunder i USA osteosarkom. Dette skyldes sannsynligvis forskjellige faktorer, inkludert en høyere relativ risiko hos store og gigantiske hunder for å utvikle sykdommen i løpet av deres levetid (sammenlignet med andre hunder, og også for mennesker), samt den lave forekomsten av brystkreft i kvinnelige hunder i USA på grunn av spaying og den relativt lave forekomsten av andre karsinomer hos hunder som sprer seg til bein generelt, slik som prostata, lunge, tykktarm og nyrekreft, så vel som andre vanlige kreftformer av bein som multippelt myelom. Resten av denne gjennomgangen vil fokusere på biologi og behandling av osteosarkom.

Osteosarkom forekommer hos mennesker, hunder og katter. Hos mennesker er det overveiende en pediatrisk sykdom med toppstart ~ 15 år. Det er sjeldent hos voksne, og forekomsten øker noe med alderen, med en andre mindre topp etter fylte 60. Primær osteosarkom er en sjelden svulst, med færre enn 1000 diagnoser per år. Imidlertid, på grunn av demografien til sykdommen (dvs. den unge toppen), blir den ansett som en onkologisk prioritering. Osteosarkom er mye mer vanlig hos hunder enn hos mennesker (~ 15 ganger). Anslagsvis ~ 10.000 nye diagnoser stilles årlig, for det meste hos store og gigantiske hunder, og det ses bare sjelden hos katter.

Osteosarkom utgjør omtrent 85% av bentumorer hos hunder. Medianalderen ved diagnosen er ~ 8 år, med liten forekomst hos unge dyr (yngre enn 3 år). Fortsatt når effekten av kroppsmasse tas i betraktning, forstørres ikke den samlede risikoen for enhver hund å utvikle primær osteosarkom med økende alder. Hunder som er tyngre enn 90 kg, utgjør nesten 1/3 av tilfellene, og de fleste svulster i denne gruppen forekommer i blindtarmskjelettet (lemmer). Hunder under 30 kg utgjør mindre enn 5% av tilfellene, og i denne gruppen forekommer mest osteosarkom i det aksiale skjelettet. Hos katter er det ingen tilknytning til størrelse eller rase, og hyppigheten av aksiale svulster er omtrent den samme som skjeletttumorer.

Hos hunder forekommer appendikulær osteosarkom i metafysen (på stedet for vekstplatene) , «nær kneet og vekk fra albuen.» Noen ganger vil osteosarkom forekomme i sifrene. Aksial osteosarkom kan forekomme i et hvilket som helst bein utenfor lemmer (hodeskalle, ribbein, ryggrad). Ekstraskeletale svulster er sjeldne; hos mennesker forekommer de nesten utelukkende hos voksne og oftest i huden. Hos hunder kan de oppstå hvor som helst, inkludert viscerale organer (lever, milt, hjerte), øyne osv.

Etiologi og risikofaktorer for osteosarkom

En hovedkomponent av denne sykdommen hos hunder , og muligens hos mennesker, ser ut til å være genetisk (dvs. arvelig). Risiko er mest nøyaktig definert av kroppsmasse, selv om det også er en direkte sammenheng med størrelse. Hos barn blir osteosarkom ofte sett i slektninger med mutasjoner i retinoblastom-følsomhetsgenet (RB-1), og denne risikoen er påtrykt paternalt. Hos hunder er det klare rase predisposisjoner. En nylig studie av Phillips og kollegaer publisert i Genomics (Phillips et al., 2007) viste at den smale arveligheten i skotske hjortehunder var 0,69; med andre ord, nesten 70% av årsaken skyldes arvelige egenskaper. Smal arvelighet (h2) er andelen av total variabilitet på grunn av genetiske faktorer. Det er ikke overraskende at arvelige faktorer utgjør en betydelig risikokomponent i skotske hjortehunder. mer enn 15% av hundene fra denne rasen dør av osteosarkom. Den best tilpassede modellen for arv av risikoegenskapene i skotske hjortehunder var et Mendelian-hovedgen med dominerende uttrykk. Videre rapporterte Comstock og kolleger (Comstock et al., 2006) på møtet 2006 Genes Dogs and Cancer (Chicago, IL) at det er fire regioner i genomet som ser ut til å være assosiert med økt risiko for osteosarkom i Rottweilers, en annen rase. der risikoen ser ut til å være større enn det som kan tilskrives størrelse alene (forekomst estimert til mer enn 12%).

Miljøfaktorer som øker risikoen for osteosarkom inkluderer rask vekst (derfor har «stor rase» valpemat redusert nivåer av tilgjengelig energi for å øke tiden det tar for disse hundene å oppnå full størrelse og massepotensial), kjønn (risikoen for menn er 20 – 50% større), og metallimplantater for å fikse brudd. Kroniske traumer og mikroskopiske brudd har blitt foreslått som risikofaktorer, men dette er vanskelig å bevise på en endelig måte. Det var en studie fra David Waters-gruppen (Cooley et al., 2002), der undersøkelsesdata gitt av eierne viste en økning i risikoen for å utvikle osteosarkom hos hunder som ble kastrert eller kastrert i en tidlig alder. Den relative risikoen estimert fra denne studien var så høy som fire ganger høyere for hunder kastrert før ett år enn for intakte hunder. Glickmans gruppe publiserte lignende data i 1998 basert på analyse av tilfeller i Veterinary Medical Database (Ru et al., 1998). Disse studiene genererte betydelig debatt og bekymring blant veterinærer og eiere. Likevel er ikke resultatene gjengitt konsekvent i andre store populasjonsstudier (for eksempel Phillips et al. Og Scottish Deerhounds). Selv om disse resultatene kan ha økt eiers motvilje mot kastrere eller spayhunder, bør den mulige tre ganger økningen i risikoen for osteosarkom hos kvinner plasseres i sammenheng med den 80 – 260 ganger reduserte risikoen for brystkreft ved tidlig spaying, og den mulige fire ganger økningen i risiko hos menn bør plasseres i sammenheng med atferdsproblemer, som territoriell aggresjon, roaming, markeringsadferd og fysiologiske problemer som prostatahyperplasi og testikkelkreft som forekommer oftere (eller eksklusivt) hos intakte hanner hunder.

Natural History of Canine Osteosarcoma

Det er tre vanlige histologiske typer osteosarkom: osteoblastisk, der tumorceller produserer store mengder tumorosteoid; kondroblastisk, der tumorceller produserer brusk (kondrooid) i tillegg til en viss mengde tumorosteoid (uten osteoid er diagnosen kondrosarkom); og fibroblastisk, der tumorceller er overveiende fibroblaster og kan produsere både kollagen og tumor osteoid. Sykdommen er svært metastatisk, med fjern spredning hovedsakelig til lungene og andre steder i bein. Osteosarkom kan også metastasere til lymfeknuter og intra-abdominal organer. Det metastatiske mønsteret er likt for hunder og mennesker.

Diagnose av hundes osteosarkom

Diagnose er basert på kliniske tegn, bildebehandling og biopsi. De kliniske tegnene for appendikulær osteosarkom varierer fra mild halthet med noe bevis på smerte til patologiske brudd. Tegnene for aksial og ekstraskeletal osteosarkom er stedavhengige. Bildebehandling inkluderer røntgenbilder, og kan suppleres med magnetisk resonans (MR) og / eller computertomografi (CT) og nukleær scintigrafi. Bildebehandlingsstudier bør omfatte primær svulststed og vanlige metastasesteder. Radiografiske tegn på osteosarkom kan variere fra alvorlig lysis til alvorlig sklerotisk (økt tetthet eller herding) lesjoner med ny beindannelse. Det er vanligvis tap av trabekulær (indre) detalj og utydelig avgrensning av svulsten, assosiert bløtvevshevelse, lysis av den ytre grensen (cortex) og sprudlende periosteale reaksjoner som danner den såkalte «Codmans trekant.» Selv om dette sees ofte, er det ikke alltid tilstede og bør ikke betraktes som den viktigste determinanten for å stille eller utelukke en diagnose. Osteosarkom krysser sjelden leddplassen, bortsett fra en uvanlig type nekrotiserende osteosarkom i tibia som ses hos skotske terrier og andre mindre hunder.

Nukleær scintigrafi er veldig følsom, men ikke spesifikk for å identifisere lesjoner assosiert med osteosarkom. , ettersom hvilken som helst region med osteoblastisk (beinvekst eller ombygging) aktivitet vil bli identifisert (dvs. artritt). Nukleær scintigrafi er nyttig for å bestemme omfanget av primær tumorinvolvering. Fin nål aspirasjonscytologi brukes ofte som et supplement for å bekrefte en røntgendiagnose. Cytologi alene er generelt ikke tilstrekkelig for å stille en endelig diagnose, men tilstedeværelsen av «flaggceller» med eosinofilt materiale, granulære celler og variabel cellestørrelse og form kan støtte diagnosen. Definitiv diagnose krever en biopsi, som kan oppnås gjennom en åpen snittbiopsi, en trefinbiopsi eller en Jamshidi benmargsbiopsinål. Diagnostisk nøyaktighet er nesten 100% for åpne biopsier, ~ 95% for trefiner og > 90% for Jamshidi-nålbiopsier. Biopsier bør skaffes fra sentrum av lesjonen, og hvis en lemsparende prosedyre velges, bør kirurgen som utfører operasjonen utføre biopsien når det er mulig.

Patologen vil definere celletypen (osteoblastisk, kondroblastisk, fibroblastisk, blandet), grad (pleomorfisme, proliferativ fraksjon, etc.), og verifisere tilstedeværelsen av tumorosteoid, som er diagnostisk.Andre bekreftende tester kan inkludere immunhistokjemi, farging for osteokalcin, osteonektin og alkalisk fosfatase (ALP).

Staging and Prognosis for Canine Osteosarcoma

Staging bruker «TNMG» (tumor, node , metastase, karakter) system. Trinn I inkluderer lavgradige svulster (G1) uten bevis for metastase; trinn II inkluderer høykvalitets svulster (G2) uten metastase; og trinn III inkluderer hunder med metastatisk sykdom. Substrinnene «a» og «b» gjenspeiler henholdsvis intramedullære lesjoner (T1) og lokal ekstramedullær spredning (T2). De fleste hunder med osteosarkom er diagnostisert i trinn IIb.

Hos barn er stedet for primær sykdom prognostisk med svulster i den distale ekstremiteten som gir den beste prognosen, svulster i den distale lårbenet som bærer mellomprognose, og svulster i det aksiale skjelettet med den verste prognosen. Hos hunder har svulster i underkjeven og skulderbladet den beste prognosen med en median overlevelse på ~ 18 måneder, appendikulære svulster har mellomprognose med en median overlevelse på ~ 11 måneder, svulster i ryggraden og hodeskallen har en dårligere prognose med en median overlevelse på ~ 6 måneder, og ekstraskeletale svulster har den verste prognosen med en median overlevelse på ~ 2 måneder.

Tumorstørrelse er prognostisk (jo større svulsten er, verste er prognosen), som alderen (yngre hunder gjør verre). Serum ALP-nivåer er også prediktive. Hunder med preoperative nivåer av ALP > 110 U / L har en dårligere prognose enn hunder med ALP

Behandling av osteosarkom hos hund

Osteosarkom hos hunder er en behandlingsbar, men generelt ikke helbredelig sykdom. Selv nå, avgjøres vanligvis beslutningen om «ben eller liv». Overlevelsestider på omtrent 1 år (eller ca. 10% av livet) er oppnåelig for 50% av hundene med osteosarkom behandlet med gjeldende standard for pleie (~ 50% av tilfellene), og noen hunder kan overleve 5-6 år etter diagnosen . Standarden for omsorg er kirurgi (amputasjon av lemsparende kirurgi) med adjuverende cellegift. Valget av cellegiftmedisiner ser ikke ut til å ha stor innvirkning på overlevelsen, så forventet toksisitet, livskvalitet og kostnader har en tendens til å være drivende faktorer. For tiden er det valgte legemidlet karboplatin. Kjemoterapi anbefales bare når primærsvulsten fjernes. Det er ineffektivt i tilfeller som ikke er kirurgiske kandidater. Det er viktig å merke seg at denne svulsten ikke reagerer godt på andre behandlinger, og noe annet enn standard pleie bør betraktes som lindrende. Ingen urte- eller «alternative» behandlinger, inkludert Artemisin, har vist effekt i kontrollerte kliniske studier.

Kirurgi er bærebjelken for lokal kontroll. I de fleste tilfeller gir det øyeblikkelig smertelindring med høyt funksjonsnivå. Den eneste kontraindikasjonen er dårlig strukturell soliditet (ikke størrelse). Valg av saker og en erfaren kirurg (og utvinningsteam) er viktig. Fysioterapi og rehabilitering ser ut til å forbedre livskvaliteten og både pasientens og eierens tilfredshet. Utfyllende terapier som massasje kan også være gunstig. Komplikasjoner er hyppigere med kirurgiske inngrep i lemmer, der infeksjon er den vanligste bivirkningen. Merkelig nok har hunder som får infeksjoner på operasjonsstedet og som reagerer godt på antimikrobiell terapi, bedre resultater enn hunder som ikke får infeksjoner. Dette har blitt postulert å være sekundært til aktivering av antitumorimmunresponser som en tilskuereffekt av responsen på infeksjonen.

Strålebehandling gir lokal kontroll og er palliativ. Bruk av strålebehandling gir ingen ekstra fordel for total overlevelse. Generelt er det ingen bivirkninger, og mer enn 70% av de behandlede hundene viser forbedring, spesielt når det gjelder smerte. Imidlertid har hunder som ikke behandles kirurgisk, svært høy risiko for å utvikle patologiske brudd. En tilnærming ved bruk av stereotaktisk radiokirurgi (STS) ble nylig tilpasset for bruk hos hunder og er tilgjengelig på forskjellige institusjoner i USA (f.eks. University of Florida, Colorado State University og andre). Det er for tidlig å avgjøre hvordan denne tilnærmingen vil sammenligne seg med konvensjonell kirurgi eller lemsparende kirurgi.

Metastase er vanlig, og nesten uunngåelig. Behandlingen kan omfatte lungemetastasektomi. Metastase-behandling anbefales bare hvis primærsvulsten forblir i fullstendig remisjon, og hvis det bare er 1 eller 2 knuter som kan påvises i lungene ved tre thoraxvisninger. Resultatene fra beinskanninger skal være negative. Median overlevelse etter lungemetastasektomi kan være opptil 6 måneder, men uten prosedyre er overlevelse vanligvis mindre enn 2 måneder.

Andre adjuverende behandlinger er testet. Ikke-spesifikk immunterapi ved bruk av et middel kalt L-muramyl-tripeptid-fosfatidyletanolamin (L-MTP-PE eller 3-mifamurtid) som et tillegg til amputasjon + cisplatin viste en median overlevelse på 14 måneder med 40% av hundene som overlevde 2 år (Kurzman et al., 1995).Denne forbindelsen testes på nytt som et mulig tillegg til gjeldende standard for pleie, og det ble nylig vist at den forbedret overlevelse for barn med osteosarkom når den kombineres med standard pleiebehandling. Ingen andre terapier har vist noe løfte så langt, selv om det er mange pågående kliniske studier med forbindelser som aktiverer immunforsvaret (TNF, FasL) eller målrettede medisiner (Rapamycin). Et eksempel på en slik prøve ble nylig publisert (Paoloni et al., 2009), og selv om forbedring av standard for pleie var marginal, dokumenterer den infrastrukturen som er tilgjengelig for å undersøke nye tilnærminger for denne sykdommen.

The Fremtiden for forebygging, diagnose og terapi

Pågående arbeid støttet av AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health og andre byråer avdekker raskt risikofaktorer, kausalitet og potensielle nye mål for behandling av beinkreft . Rapporter fra to grupper (Gavin et al. Fra Minnesota (Gavin et al., 2009) og Duval et al. Fra Colorado (Duval et al., 2009)) på 5. Genes Dogs and Cancer Meeting i 2009 (Orlando, FL) viste genet -baserte signaturer som kunne skille hunder basert på respons på terapi eller generelle overlevelsesresultater. Ytterligere forbedring av dette arbeidet kan føre til prediktive tester som vil tillate eiere å ta utdannede beslutninger om behandling, basert på sannsynligheten for at hunden deres hadde en svulst som sannsynligvis ville svare (eller ikke) på konvensjonell kirurgi pluss adjuverende cellegift. Dataene fra Gavin er komplementære til publiserte resultater av Thomas et al (Thomas et al., 2009) som viser at en hunds genetiske bakgrunn (rase) ikke bare påvirker risikoen for å utvikle en svulst, men også svulstatferd. Innovative tilnærminger ved bruk av genbasert immunterapi og målrettede terapier viser også løfte om å forbedre resultatet for denne sykdommen. Og til slutt, nylig publiserte så vel som snart utgitte arbeider fra et langsiktig samarbeid mellom vår gruppe og Breen-gruppen, så vel som andre (Selvarajah et al., 2009) viser bemerkelsesverdig likhet i osteosarkomer hos hund og menneske. på molekylært nivå. Disse dataene vil ytterligere validere mulighetene for å utvikle nye behandlinger som samtidig vil forbedre helsen og velvære for hundene våre og barna våre.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regioner av hundens genom assosiert med osteosarkom identifisert av en helgenomsakskontrollforeningsstudie. Paper presented at: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Molekylære markører for metastatisk progresjon og kjemoterapeutisk resistens i osteosarkom hos hunder. Paper presented at: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuverende behandling for osteosarkom hos hunder: resultater fra randomiserte kliniske studier med kombinert liposominnkapslet muramyl tripeptid og cisplatin. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Lansering av en ny preklinisk infrastruktur: komparative onkologiprøver konsortium rettet terapeutisk målretting av TNFalpha mot kreftvaskulatur. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Vertsrelaterte risikofaktorer for osteosarkom hos hunder. Veterinær J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Genuttrykksprofilering av osteosarkom hos hund avslører gener assosiert med korte og lange overlevelsestider. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Innflytelse av genetisk bakgrunn på svulstkaryotyper: bevis for raseassosierte cytogenetiske avvik i hundens appendikulære osteosarkom. Kromosomres 17, 365-377.