Anti-TNF-α-terapier: de er alle de samme (er ikke de?)

Utviklingen av anti-tumor nekrose faktor α (TNF-α) terapi har vært en milepæl i behandlingen av revmatoid artritt (RA) og viser seg like viktig i andre inflammatoriske medierte tilstander. De tre for tiden lisensierte biologiske anti-TNF-α-medisinene, etanercept, infliximab og adalimumab, har alle vist seg å undertrykke sykdomsaktivitet i RA. De målretter alle mot det samme molekylet – men er de egentlig bare mer av det samme, og er det faktisk behov for alle tre? Etter hvert som opptaket av anti-TNF-α-terapi øker over hele verden, blir disse spørsmålene stadig mer stilte. Imidlertid blir det også klart at disse legemidlene har betydelige forskjeller, både in vitro og klinisk. Å forstå disse forskjellene er selvfølgelig viktig for klinikken, men like viktig er forståelsen av at disse legemidlene gir nye verktøy for å undersøke patogenesen av RA og andre inflammatoriske lidelser og informere utviklingen av nyere generasjoner av antiinflammatoriske legemidler.

De to hovedstrategiene som brukes for å nøytralisere TNF-a i nåværende biologiske stoffer, involverer monoklonalt IgG-antistoff eller løselig TNF-a-reseptor. Infliximab er et humanisert monoklonalt museantistoff, adalimumab et fullstendig humant monoklonalt antistoff, og etanercept en konstruksjon som består av to humane p75 TNF-α-reseptorer koblet til Fc-delen av et monoklonalt humant antistoff. Disse strukturelle forskjellene forklarer de mange forskjellene mellom disse legemidlene in vitro og in vivo. Bindingsanalyser ved bruk av radioaktivt merket TNF-α har avslørt at infliximab binder både monomere (inaktive) og trimere (aktive) former av løselig TNF, mens det er mer sannsynlig at etanercept binder den aktive trimerformen. Videre danner infliximab stabile komplekser med løselig TNF-α, mens etanercept har en tendens til å danne relativt ustabile komplekser, noe som tillater dissosiasjon av TNF-α og potensialet til å danne et reservoar for binding av TNF-α. Etanercept alene er i stand til å binde til og nøytralisere lymfotoksin (TNF-β).

En annen viktig konsekvens av de strukturelle forskjellene mellom disse legemidlene er det faktum at infliximab og adalimumab (men ikke etanercept) fikserer komplement, og derfor kan lysere celler som uttrykker TNF-α på overflaten. Siden TNF-α først blir uttrykt på celleoverflaten før det blir spaltet av TNF-α-konverterende enzym, kan et bredt spekter av celler, inkludert T-celler, være utsatt. Faktisk ser foreløpige rapporter ut til å bekrefte dette in vivo, med en reduksjon i absolutte antall perifert CD4 + T-celler (som uttrykker interferon γ og TNF-α) hos pasienter med ankyloserende spondylitt behandlet med infliximab og en gjensidig økning med etanercept. Andre immunologiske forskjeller mellom disse midlene er også blitt observert. For eksempel normaliserer den anergiske fenotypen av T-celler i RA når den behandles med anti-TNF-α-medisiner in vitro, men ex vivo har dette bare blitt rapportert hos pasienter som tar etanercept.

Anti-TNF-α-medisiner brukes i økende grad i andre inflammatoriske sykdommer. Denne erfaringen har avslørt at ikke alle av dem er effektive under alle forhold. Mens i RA er alle tre medikamenter svært effektive, men i Crohns sykdom og Behçets sykdom er det en klar klinisk fordel med infliximab, men ikke etanercept. Omvendt, i kliniske studier for alvorlig hjertesvikt, forverret infliximab tilstanden mens etanercept ikke gjorde det.

Årsakene til disse forskjellene er ukjente. Imidlertid er det en rekke mulige forklaringer. De høye medikamentkonsentrasjonene som bare oppstår fra den intravenøse bolusen av infliximab kan være viktig i Crohns sykdom. Det er også mulig at disse midlene har ulik kapasitet til å trenge inn i tarmveggen. Det er imidlertid ingen publiserte data som adresserer dette. evnen til infliximab og adalimumab (men ikke etanercept) til å lysere celler som uttrykker overflate-TNF-a, kan være viktig for å undertrykke den inflammatoriske responsen som ligger til grunn for Crohns sykdom. Uansett, disse grunnleggende forskjellene i effekt ber om videre arbeid, ved å bruke disse midlene som verktøy for å gi avgjørende innsikt i de grunnleggende patologiske mekanismene.

Anti-TNF-α-terapiene har subtile forskjellige bivirkningsprofiler. Alle er, som forventet, forbundet med en økning i infeksjon, som kan være alvorlig. Imidlertid ser det ut til at pasienter som tar infliximab har en høyere risiko for infeksjon fra histoplasmose, koksidiomykose eller reaktivering av tuberkulose (TB), selv om dette påstås. Tilfeller av tuberkulose ble også rapportert i de tidlige studiene av adalimumab, spesielt ved høyere doser enn de som senere ble lisensiert, noe som antydet en dose-respons-effekt.Årsakene til dette forblir uklare, men det er mulig at de monoklonale anti-TNF-a-antistoffene i kraft av deres evne til å fiksere komplement forstyrrer dannelsen av granulom på en måte som er gunstig i Crohns sykdom, men skadelig i reaktiveringen. av TB, mens etanercept ikke har noen av disse effektene. Den potensielle risikoen for reaktivering av mykobakterielle infeksjoner er en spesiell grunn til bekymring i utviklingsland, hvor det er en mye større byrde med kronisk infeksjon.

Valget av biologisk behandling for RA kan avhenge pragmatisk av en rekke faktorer, inkludert pasientpreferanse, toleransen for metotreksat og infusjonsanlegg i dag. Siden det ikke er sannsynlig å sammenligne direkte mot hode, er det vanskelig å fastslå om ett biologisk legemiddel fungerer bedre enn en annen i RA. Foreløpige studier har forsøkt å ta tak i dette. Den svenske observasjonsstudien rapporterte for eksempel en lavere frafallshastighet og større effekt mht. ACR 20 og 50 hos pasienter som tar etanercept sammenlignet med infliximab. Imidlertid, som med alle observasjonsstudier, er det mange forvirrende variabler, og det er viktig å ikke fortolke dette. Tilsvarende har metaanalyser antydet at de tre anti-TNF-α-behandlingene enten er like effektive i RA, eller at det er beskjedne fordeler til fordel for etanercept sammenlignet med infliximab eller adalimumab. Imidlertid har disse studiene hittil kun blitt publisert i abstrakt form.

Anekdotisk erfaring i mange store sentre, inkludert våre, har vist at noen pasienter med RA (og andre inflammatoriske autoimmune lidelser) kan svare på en anti -TNF-α-middel, men ikke en annen på det som ser ut til å være en idiosynkratisk måte. Disse observasjonene er både viktige og spennende. De antyder at pasienter som svikter på et anti-TNF-α-legemiddel, fremdeles kan ha nytte av et annet (selv om økende erfaring antyder at bare et mindretall vil ha nytte av en slik bryter). Blant mange potensielle faktorer er en med i det minste noen støttende bevis en nylig rapport om en pasient som svarte på etanercept etter å ha sviktet infliximab og som hadde betydelig uttrykk for lymfotoksin på synovial biopsi. I dette tilfellet er evnen til etanercept, men ikke infliximab til å nøytralisere lymfotoksin, en overbevisende forklaring.

Ankomsten av anti-TNF-α-legemidler har absolutt vært et stort fremskritt i behandlingen av inflammatorisk leddgikt, og innvarsler en ny æra for revmatologi. Disse stoffene er effektive, men det er heller ingen tvil om at de skiller seg ut på mange viktige måter – fra struktur, gjennom farmakokinetikk til kliniske egenskaper. Å forstå forskjellene mellom disse legemidlene i laboratoriet er en viktig utfordring for fremtiden, ikke bare for å forklare forskjellene i kliniske omgivelser, men også for å stimulere nye programmer for oppdagelse og utvikling av medikamenter, noe som kan føre til nyere generasjoner av enda mer effektive terapier .

RJM har fått sponsing for å delta på møter og forskningsmidler fra og / eller handlet rådgivende til en rekke farmasøytiske og bioteknologiske selskaper som er involvert i utvikling eller produksjon av antireumatiske terapier. De andre forfatterne har erklært ingen interessekonflikter.