A Girl with Bone Sclerosis and Fracture

CASE BESKRIVELSE

En tidligere fit og vel 5 år gammel jente presentert for akuttmottaket med høyre hoftesmerter og halt etter et mindre fall fra lekeapparater. Røntgenbildebehandling bekreftet tilstedeværelsen av lårbensfraktur samt diffus sklerose i korsbenet, bekkenet og bilaterale proksimale lårben (figur 1). MR-undersøkelse avdekket mild stenose i hørselskanaler, optiske kanaler og foramen magnum uten nevral kompresjon. DEXA (dobbel energi røntgenabsorptiometri) skanning viste markant økt bentetthet, med en total kropps aldersmatchet z-score på +14. Benmargsaspirat var normalt. Pasienten hadde ingen annen betydelig medisinsk historie, og hun hadde ingen vanlige medisiner. Det var ingen familiehistorie, men moren har også økt bentetthet.

Røntgen av hoften.

DISKUSJON

Bone er et dynamisk vev som er under kontinuerlig omsetning eller ombygging. Den består av spesialiserte beinceller, mineraliserte og ikke-mineraliserte bindevevsmatriser, og mellomrom inkludert beinmargshulrom, vaskulære kanaler, canaliculi og lacunae som inneholder osteocytter. De to hovedtypene av beinceller er osteoblaster og osteoklaster (1).

Osteoblaster stammer fra multipotente mesenkymale stamceller og er ansvarlige for beindannelse. Osteoklaster er multikjerne celler avledet fra de mononukleære forløperne i den myeloide avstamningen til hematopoietiske celler. Reseptoraktivatoren av nukleær faktor κ B ligand (RANKL) og den makrofagkolonistimulerende faktoren (M-CSF) er avgjørende for utvikling, funksjon og overlevelse av osteoklaster (1). Fullt differensierte osteoklaster løser opp beinmineraler og nedbryter benmatrise ved forsuring og proteolytisk fordøyelse (1, 2). Beintettheten er avhengig av den relative funksjonen til osteoblaster og osteoklaster (1–3). Høye eller lave ombyggingshastigheter med ubalanse mellom resorpsjon og dannelse kan assosieres med redusert eller økt beinmasse.

Årsaker til diffusjon av sclerotiske beinlesjoner

Remodellering av ubalanse på grunn av svikt i resorptiv prosess kan resultere i tette (sklerotiske) bein. Flere årsaker til diffuse sklerotiske beinlesjoner er rapportert. Disse inkluderer hematologiske tilstander (sigdcellesykdom), malignitet (leukemi, myeloproliferative sykdommer, metastatisk bensykdom), kjemisk forgiftning (fluor, bly) og medfødte tilstander (osteopetrose, pyknodysostose) (4).

MEST Sannsynlig DIAGNOSE

Hematologiske sykdommer og maligniteter ble ekskludert på grunnlag av de kliniske, hematologiske og radiologiske funnene. Det var ingen åpenbar historie som antydet kjemisk forgiftning, og blykonsentrasjonen i blodet kunne ikke påvises. Tilstedeværelsen av en økt CK-BB-fraksjon skiller osteopetrose fra andre skleroserende beinlidelser (5). Presentasjonen i tidlig barndom, brudd med sklerose og stenotisk hørselskanal antyder sterkt en diagnose av mellomformen av osteopetrose. Imidlertid er det ikke mulig å presisere differensiering mellom mellomliggende og sen debut autosomal dominant (AD) osteopetrose (Albers-Schönberg sykdom). Selv om genetiske studier ikke er utført, er de biokjemiske endringene med økt LD og AST sterkt antydende til en kloridkanal, spenningsfølsom 7 (CLCN7) 8-mutasjon (5).

OSTEOPETROSIS

Osteopetrose er en sjelden klinisk og genetisk heterogen gruppe av arvelige lidelser preget av en markant økning i bentetthet. Det er også kjent som «marmorbensykdom» eller Albers-Schönbergs sykdom etter den tyske radiologen som først beskrev tilstanden og radiologiske funn i 1904 (2-4).

Denne sykdommen er forårsaket av mangelfull differensiering eller funksjon av osteoklaster. En rekke mutasjoner er identifisert som årsak til osteopetrose hos mennesker.Mange former for osteoklastrik osteopetrose er forårsaket av mutasjoner i gener som uttrykker proteiner involvert i forsuringsprosessen av benresorpsjon (2). Hovedgenene er den osteoklast-spesifikke protonpumpe-underenheten, T-celle, immunregulator 1, ATPase, H + -transport, lysosomal V0-underenhet A3 (TCIRG1) (koder for a3-underenheten til vakuolær ATPase), CLCN7 (koder for osteoklastspesifikk klorid kanal), og karbonanhydrase II (CA2) (1-3). Sjeldne osteoklastfattige former er beskrevet hos pasienter med tumornekrose faktor superfamilie medlem 11 (TNFSF11, også kjent som RANKL) genmutasjoner (2). Osteopetrose kan arves på AD, autosomal recessiv (AR) eller X-bundet recessiv (XR) måte (2).

Forekomsten av sykdommen er estimert til å være rundt 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Noen former er vanligere enn de andre, og en høy forekomst av AR-form er rapportert i Costa Rica (3,4: 100 000) (2, 3).

Klinisk presentasjon av osteopetrose er veldig variabel, alt fra asymptomatisk til dødelig i barndommen. Basert på alder og kliniske trekk er det tre hovedtyper: AR-infantil eller «ondartet», AR-intermediær og AD-voksen (2, 4). Flere andre sjeldne former for osteopetrose er beskrevet i litteraturen (2, 4).

Infantil osteopetrose er en sjelden, livstruende tilstand. Pasienter som er tilstede i løpet av de første månedene av livet med brudd, osteomyelitt, makrocephaly, frontal bossing, kort vekst (på grunn av nedsatt beinvekst i lengderetningen) og nese tetthet på grunn av misdannelser i bihulene i mastoid og paranasal (4). Sklerose i beinet forårsaker innsnevring av marghulen og benmargsvikt med påfølgende livstruende pancytopeni og hepatosplenomegali på grunn av ekstramedullær hematopoiesis (2, 4). Forsinket tannbehandling og hjerne nervekompresjon kan også forekomme (4). Pasienter har risiko for å utvikle hypokalsemi og sekundær hyperparatyreoidisme (2).

Pasienter med mellomliggende osteopetrose er ofte asymptomatiske ved fødselen, og beinmargsvikt er sjelden. hei kan forekomme i barndommen med hyppige brudd, osteomyelitt, mild til moderat anemi, tannutbruddsdefekter og sporadisk optisk nervekompresjon (2, 4).

Pasienter med voksen form av osteopetrose ofte tilstede i sen ungdomsår eller voksen alder med komplikasjoner begrenset hovedsakelig til skjelettsystemet. Den kliniske presentasjonen kan være svært variabel på grunn av redusert gjennomtrengning av AD-fenotypen (6). Benmargsfunksjonen deres er vanligvis ikke kompromittert. De kan presentere med radiologiske funn som «bein i bein» utseende og fokal sklerose i hodeskallebunnen, bekkenet og vertebrale endeplater – «sandwich» ryggvirvler og «Rugger-jersey» ryggraden (2, 4, 6, 7). To forskjellige typer AD-osteopetrose er beskrevet, type I og type II, på grunnlag av kliniske, biokjemiske og radiologiske trekk (4).

Diagnosen osteopetrose er hovedsakelig basert på kliniske og radiologiske funn. Økt CK-BB-isoenzym i serum og tartratresistent syrefosfatase (TRAP) kan brukes i fravær av typiske radiologiske funn for å bekrefte diagnosen i visse undertyper (f.eks. AD type II) (2, 8). økningene i TRAP og CK-BB er ennå ikke bekreftet. Det antas at disse enzymene frigjøres fra osteoklaster ved osteopetrose. Dette kan imidlertid skyldes økt osteoklaststørrelse og antall (i AD type II osteopetrose) eller overuttrykk av osteoklast som respons på defekten i beinet resorpsjon eller avledet fra andre vev påvirket av de underliggende genmutasjonene (5, 8). Økt serum LD og AST er også rapportert, spesielt i nærvær av CLCN7-mutasjoner (5). Nytten av andre benomsetningsmarkører som C-telopeptid og procollagen type 1 N-terminal propeptid i diagnosen osteopetrose er ennå ikke bekreftet.

Aldersdebut, arvemønster og tilstedeværelse av tilhørende funksjoner kan være nyttig å identifisere undertypen av osteopetrose. Genetisk testing kan brukes til å bekrefte diagnosen og undertypen hos de fleste pasienter. Identifisering av undertype er viktig for ledelse og genetisk rådgivning ettersom undertypene har forskjeller i prognose (2).

For tiden er det ingen endelig behandling for osteopetrose. Ledelsen er hovedsakelig støttende og avhenger av typen sykdom (2). Prognosen er dårlig med den infantile formen i motsetning til de mellomliggende og AD voksne former for osteopetrose. Hemopoeitic stamcelletransplantasjon, interferon γ, og kalsitriol og steroider er kun brukt i utvalgte former for autosomal recessiv infantil osteopetrose (2, 9). Imidlertid kan tverrfaglig overvåking og symptomatisk behandling av brudd, leddgikt og tannproblemer være nødvendig i andre former for sykdommen.

DISKREPANCY MELLOM CK-MB RESULTATER

CK er et dimer cytosolisk enzym sammensatt av to underenheter (B og M) som katalyserer den reversible fosforylering av kreatin av ATP. Det er 3 hovedisoenzymer av CK: CK-MM, CK-MB og CK-BB, med karakteristisk fordeling i forskjellige vev. CK-MM er hovedsakelig distribuert i skjelettmuskulatur og hjertemuskulatur; CK-MB finnes hovedsakelig i hjertemuskelen (rundt 20%) og en veldig liten prosentandel i skjelettmuskulaturen. Hovedvevdistribusjonen av CK-BB er hjerne og glatt muskulatur, men den er også tilstede i nerveceller, netthinnen, nyre og bein. Hos en sunn person skyldes CK-aktivitet i serum nesten utelukkende CK-MM med en liten mengde CK-MB.

Det er flere analysemetoder for identifisering og kvantifisering av CK-isoenzymer. Elektroforese skiller alle former for CK-isoenzymer. CK-BB-isoenzymet vandrer mot anoden ved pH 8,6, i motsetning til CK-MM, som forblir katodisk til påføringspunktet (figur 2). Måling av CK-MB kan gjøres ved hjelp av en immunhemmingsteknikk («aktivitet») eller ved en immunokjemisk metode ved bruk av monoklonale antistoffer («direkte» eller «masse») (10).

CK-isoenzymelektroforesemønster.

Immunoinhiberingsteknikk måler den katalytiske aktiviteten til B-underenheten ved bruk av et antistoff for å hemme CK-M-aktiviteten. Denne teknikken forutsetter at CK-BB-isoenzymet er fraværende i normalt serum, og den målte CK-B-aktiviteten kommer fra CK-MB-isoenzymet. Videre fordi CK-B-underenheten kun utgjør en- halvparten av CK-MB-aktiviteten multipliseres resultatet med 2 for å gi en total «MB» -aktivitet.

Hos pasienter med osteopetrose er ikke mengden CK-BB i serum lenger igible. I motsetning til denne aktivitetsmålingen gjenkjenner masseanalysen bare MB-dimeren fordi verken CK-MM eller CK-BB reagerer med begge antistoffene (10).

Hos denne pasienten ble CK-MB-aktivitet målt ved bruk av en immunhemmingsteknikk (SENTINEL diagnostiske reagenser på en Beckman Coulter DxC analysator). I nærvær av økt CK-BB assosiert med osteopetrose, ga denne teknikken en falsk høy CK-MB-aktivitet. Dette kan overvinnes ved å bruke en immunokjemisk metode for å måle CK-MB konsentrasjon eller CK isoenzymelektroforese.

7 Ikke-standard forkortelser

• AST

  aspartataminotransferase

• LD

  laktatdehydrogenase

• ACP

  sur fosfatase

• CK

  kreatinkinase

• RANKL

  reseptoraktivator av nukleær faktor κ B ligand

• M-CSF

  makrofagkolonistimulerende faktor

• AD

  autosomal dominant

• AR

  autosomal recessive

• XR

  X-linked recessive

• TRAP

  tartrate-resistent syre fosfatase.

8 humane gener

• CLCN7

  kloridkanal , spenningsfølsom 7

• TCIRG 1

  T-celle, immunregulator 1, ATPase, H + -transport, lysosomal V0-underenhet A3

• CA2

  karbonanhydrase II

• TNFSF11

  tumornekrosefaktor superfamilielement 11 (også kjent som RANKL ).

Anerkjennelser

Vi takker Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, for å tilby oss med bildet av CK isoenzymelektroforesegel.