アルコール乱用後の直腸細胞増殖の増加|腸

ディスカッション

私たちの結果は、消費されたアルコール飲料の種類に関係なく、慢性的なアルコールの大量消費が結果として生じることを初めて示しています直腸粘膜の再生が大幅に増加しました。細胞再生におけるこの有意差は、3つの異なる増殖マーカーで示されました。 PCNA染色による定量分析でも、このアルコール関連の直腸過剰増殖のパターンに関する情報が得られました。陰窩細胞の過剰増殖の重要性を特徴づける重要な決定要因の1つは、陰窩のPCの拡張の程度です。通常の状態では、陰窩の下3分の1がPCを表し、その後に細胞分裂が大幅に減少し、細胞が結腸内腔に到達する前に一般的に分化する機能区画が続きます。この場合のように、陰窩過形成のないPCの拡張は、粘膜の毒性損傷後の修復細胞増殖に典型的であり、慢性的にアルコールを与えられた実験動物の直腸における増殖性変化に似ています。12-14陰窩細胞の生存期間の短縮慢性的なエタノール消費は明らかに有毒な細胞損傷を引き起こし、したがって二次的な代償性過剰増殖を引き起こすため、おそらく過形成を予防します13。PCの拡張は結腸直腸癌のリスク増加とも関連しており、以下に示すように結腸直腸癌リスク増加の予測マーカーとなる可能性があります。実験動物1617およびヒト1819

定量的PCNA研究に加えて、アルコール患者と対照の2番目のグループを調査しました。これらの被験者では、Ki67とヒストンH3の直腸生検サンプルを染色しました。 Ki67は核の非ヒストンタンパク質であり、初期のG-1を除いて、ほぼ全細胞周期を通してサイクリング細胞で発現します。したがって、それは評価中の組織のほぼ成長率を特徴づけます23。 S期細胞の信頼性の高い染色は、ヒストンH3.24のinsituハイブリダイゼーションで行うことができます。増殖マーカーKi67とヒストンH3の両方が、対照と比較して患者の直腸陰窩で著しく増加した染色を示しました。これは、結腸内腔に向かって増殖ゾーンが拡大することに関連していた。 H3陽性細胞の割合は、Ki67と比較して自然に低いことがわかりました。したがって、大量飲酒の被験者において、3つの異なる方法で直腸粘膜細胞増殖の増加を確認しました。急速凍結組織サンプルでは、ホルマリン固定組織を使用したPCNA研究と同じ結果がKi67とヒストンH3で得られたため、固定アーチファクトを除外できます。

実験研究では、陰窩細胞の産生率と粘膜との間に有意な相関関係があります。アセトアルデヒド濃度は、慢性的にエタノールを消費する動物の直腸粘膜で報告されました。1214結腸直腸粘膜および大腸の内腔に見られるアセトアルデヒドは、主に糞便細菌によって産生されます。122526これらの細菌はエタノールを代謝することができます（血中と同様の濃度の結腸内腔）とアセトアルデヒド。多数の細菌が存在するため、組織1グラムあたりで計算したときに大腸のアセトアルデヒド濃度が体内で最も高いことは驚くべきことではなく27、アセトアルデヒドはタンパク質28、さらにはDNA29にも急速に結合することが十分に確立されています。確かに、直腸陰窩の機能区画は小さく、機能区画内の細胞の寿命は短くなり、アルコールがラットに慢性的に与えられたときに粘膜細胞が破壊されたことを示しています13。さらに、アルコール依存症の直腸生検は変化したことを明らかにしました炎症性浸潤を伴う組織学。31この組織学的特徴は、3週間の禁断後に正常に戻る。31また、アセトアルデヒドの経口投与後、実験動物の上部消化管に過形成および過剰増殖の変化が誘発される可能性がある。15アセトアルデヒドが産生される可能性があるという事実に加えて。糞便細菌によると、粘膜アルコールデヒドロゲナーゼもcですアセトアルデヒドを生成する可能性があります。32アセトアルデヒドがアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）によって酢酸に十分に代謝されない場合、アセトアルデヒドが蓄積し、その毒性作用が悪化する可能性があります。実際、横山らによる最近の研究では、アセトアルデヒドを適切に除去できない変異型ALDH-2を保有する個人の直腸がんのリスクが高いことが報告されています。これは、ヒトにおけるアセトアルデヒドの発がん性または腫瘍促進効果に焦点を当てたもう1つの重要な発見です。 33

入院中および禁酒中に直腸生検が行われたため、大量飲酒者の細胞増殖が増加する別の考えられるメカニズムは、アルコール離脱自体である可能性があります。大量のアルコールは、少なくとも肝臓では細胞増殖を阻害する可能性があります34が、適度なアルコール摂取は肝臓の過剰増殖を引き起こします35。

慢性的なアルコール摂取がp53の発現に及ぼす影響は見られませんでしたが、そうではありません。 p53の過剰発現は、腫瘍性ポリープでしばしば観察される発癌の後期事象であるため、驚くべきことです。さらに、アルコールはRb1の発現に影響を与えませんでした。いくつかの基底細胞で弱い活性がありましたが、2つのグループの間に違いはありませんでした。ただし、Rb1の機能はそのリン酸化に依存し、これは使用した方法では解明できないことを強調する必要があります。

bcl-2プロトオンコジーンは、誘導に対抗するプログラム細胞死の調節に関与しています。正常な結腸直腸陰窩では、陰窩の基部にある少数の細胞のみがbcl-2陽性であり、これは推定幹細胞を表す可能性があります37。アルコール摂取は、原発癌遺伝子を変化させることなく、粘膜の過剰再生と直腸陰窩のPCの拡大をもたらします。発現、慢性的なエタノール消費は、直腸腫瘍形成の初期のイベントに影響を与えるようです。 FearonとVogelsteinによると、粘膜の過剰再生の発生は確かにそのような初期の出来事です38。しかし、葉酸欠乏症は、粘膜の過剰増殖が起こる状況では追加の要因になる可能性があります。3940確かに、高アルコール摂取と葉酸欠乏症の間には関連があるようです。 、および結腸直腸癌のリスクの増加4142最近では、慢性的なアルコール摂取後のラットの直腸粘膜で低い葉酸レベルが示されました43。過剰増殖条件下でのシトシンメチル化およびチミジン合成に必要な葉酸の増加により、このような葉酸欠乏症は追加の可能性がありますアルコール関連の直腸発癌に関連する要因。実際、最近、慢性的なアルコール摂取後のラット結腸でDNA低メチル化が報告されています44。さらに、アセトアルデヒドは、結腸に存在する濃度で葉酸を破壊するため、アセトアルデヒド自体が局所的な葉酸欠乏の原因である可能性があります。45

To上皮分化を評価し、さまざまなサイトケラチンを免疫染色しました。患者および対照の結腸直腸陰窩細胞は、サイトケラチン8および19に対して陽性染色を伴う通常のサイトケラチン発現パターンを示し、サイトケラチン4および13に対して免疫反応性を示さず、後者は通常、扁平上皮で発現される。46

結論として、慢性アルコール乱用患者の直腸陰窩におけるPCの拡大に伴い、粘膜細胞の増殖が増加することをここで初めて実証しました。これは、直腸がんのリスク増加に関連する状態です。