Primi risultati promettenti sulla terapia della retinite pigmentosa prima del suo genere

Retinite pigmentosa è un gruppo di malattie oculari accecanti causate da più di 150 mutazioni geniche diverse, che rendono difficile lo sviluppo di terapie efficaci. Un nuovo trattamento creato dagli scienziati del Massachusetts Eye and Ear mira a fornire una terapia ad ampio spettro, indipendentemente dalla causa genetica, con promettenti primi risultati negli animali.

Gli scienziati stanno lavorando duramente per trovare una cura per la retinite pigmentosa— un gruppo di malattie rare degli occhi che porta alla perdita permanente della vista. Molti trattamenti in fase di sviluppo mirano a mirare a una delle 150 o più mutazioni genetiche legate a questa malattia. Ma ora, un nuovo trattamento sviluppato dagli scienziati del Mass. Eye and Ear potrebbe un giorno aiutare a preservare o ripristinare la vista nei pazienti con retinite pigmentosa, indipendentemente dalla loro genetica specifica.

Retinite pigmentosa, che fa parte di un classe di condizioni chiamate degenerazioni retiniche ereditarie, colpisce circa 1,5 milioni di persone in tutto il mondo o 1 su 4.000 persone. La condizione causa la degenerazione delle cellule dei fotorecettori nella retina dellocchio, con conseguente perdita della vista grave e permanente. Nelle persone con una vista normale, la retina dellocchio agisce come una telecamera, dove le cellule dei fotorecettori catturano la luce e la trasformano in un segnale cerebrale per consentire la vista.

Poiché così tante mutazioni genetiche diverse sono collegate alla retinite pigmentosa, le persone sperimentare vari gradi di sintomi, a diverse età di insorgenza, il che rende difficile la diagnosi della condizione. In effetti, alcuni studi suggeriscono che fino al 40% dei pazienti con retinite pigmentosa non può ottenere una diagnosi genetica. Ciò ha spinto la ricercatrice capo Neena B. Haider, PhD, scienziata associata al Mass. Eye and Ear, e il suo team a cercare di sviluppare un approccio terapeutico “ad ampio spettro” che fosse efficace per chiunque fosse affetto da retinite pigmentosa indipendentemente dalla causa genetica .

Terapia genica “trasformativa”

Il nuovo trattamento inizia con un gene del recettore ormonale nucleare chiamato Nr2e3. Nel 2000, il Dr. Haider ha fatto la prima scoperta che Nr2e3 era associato a diverse forme di malattia retinica ereditaria. Più recentemente, in modelli murini, il laboratorio del dottor Haider ha dimostrato che i recettori ormonali nucleari come Nr2e3 (e Nr1d1) possono salvare la degenerazione retinica. Gli studi del suo team hanno anche scoperto che Nr2e3 aiuta a mantenere la normale funzione e salute della retina dellocchio. Date queste associazioni benefiche, la dott.ssa Haider ei suoi colleghi volevano vedere se fornire Nr2e3 ad altri tipi di modelli murini con retinite pigmentosa potesse rallentare la degenerazione retinica e migliorare la salute della retina.

Massa. I ricercatori di Eye and Ear guidati dal Dr. Haider hanno sviluppato un trattamento che consiste nel fornire Nr2e3 alle cellule bersaglio nella retina utilizzando un vettore virale adeno-associato (AAV). Realizzati da un virus innocuo e inattivato, gli AAV sono veicoli di somministrazione che trasportano materiale genetico a una cellula. Il team del dottor Haider ha già pubblicato la consegna e il salvataggio della degenerazione retinica con più vettori di rilascio AAV, nanoparticelle e persino solo DNA. Pertanto, il prodotto di terapia genica può essere efficace indipendentemente dal veicolo utilizzato per somministrarlo, secondo il Dr. Haider.

Nel nuovo studio, pubblicato il 2 marzo su Nature Gene Therapy, il gruppo del Dr. Haider ha testato il nuovo trattamento in cinque modelli murini che hanno diverse forme di retinite pigmentosa. In particolare, i topi avevano forme genetiche della malattia causate da mutazioni in: Pde6B (rd1), Rhodopsin (Rho – / – e RhoP23H), cep290 (rd16) e Nr2e3 (rd7).

Ogni topo il modello ha mostrato miglioramenti quando è stata somministrata la terapia alla nascita prima dellinsorgenza della malattia. Notevolmente, e rilevante per i pazienti attualmente affetti da retinite pigmentosa, è stato osservato anche un miglioramento quando la terapia è stata somministrata dopo lesordio della malattia. Il dottor Haider ha aggiunto che la terapia ha ridotto la degenerazione retinica in questi topi consentendo alla retina di riprendere la funzione e la salute a uno stato più normale e stabile. Il salvataggio parziale delle cellule dei fotorecettori si è verificato in tutti e cinque i modelli murini.

“Non esiste un singolo trattamento o test diagnostico per la retinite pigmentosa perché ci sono più di 150 geni che la causano. Pertanto, nuovi approcci terapeutici sono essenziali per preservare e ripristinare la vista “, ha spiegato il dottor Haider.” Questi risultati promettenti nei topi sono senza precedenti e ci danno una grande speranza quando iniziamo gli studi della FDA che porteranno e guideranno le sperimentazioni cliniche “. >

Attualmente, ci sono molte altre terapie geniche per la retinite pigmentosa in fase di sviluppo.Allo stesso modo, molti di questi trattamenti utilizzano gli AAV per mirare a un particolare gene: un esempio di terapia sostitutiva con un singolo gene per una malattia retinica ereditaria causata da mutazioni nel gene RPE65 è Luxturna. Nel 2018, Mass. Eye and Ear è stata la prima a eseguire la terapia sostitutiva con Luxturna negli Stati Uniti in un ragazzo di 13 anni con perdita della vista.

Questa nuova terapia può utilizzare lAAV ma evita la necessità di mirare un gene specifico, che apre possibilità di trattamento a più forme di malattia, sottolinea il dottor Haider.

“Nel panorama della terapia genica, questo è trasformativo e rivoluziona il modo in cui progettiamo terapie geniche che può potenzialmente avere un impatto profondo sulle malattie umane “, ha affermato il dottor Haider.

La ricerca del dottor Haider è stata finanziata dal National Institutes of Health in modo coerente e senza interruzioni dallinizio del progetto, quasi 20 anni fa.

Nuovi trattamenti che passano attraverso il processo di sviluppo dei farmaci

Nel 2017, la dottoressa Haider e il suo team hanno collaborato con unazienda farmaceutica chiamata Ocugen per concedere in licenza la sua ricerca al fine di sviluppare e commercializzare questo trattamento, chiamato OCU400, come farmaco per oftalmologia.

Lo scorso settembre, US Food and D rug Administration ha concesso a OCU400 una designazione di farmaco orfano per la malattia retinica associata al gene CEP290, oltre alle degenerazioni retiniche associate alla mutazione NR3E3. Questa designazione fornisce incentivi alle aziende per il trattamento di malattie rare che colpiscono meno di 200.000 pazienti negli Stati Uniti, come crediti dimposta per i costi di ricerca e altre esclusività di marketing e di sperimentazione.

Il team spera di iniziare le sperimentazioni cliniche con questo trattamento entro il 2021 con Mass. Eye and Ear come sito di prova.