Az alkoholfogyasztást követő fokozott rektális sejtproliferáció | Bél
Megbeszélés
Eredményeink először mutatják, hogy a krónikus alkoholfogyasztás a fogyasztott alkoholos ital típusától függetlenül jelentősen megnőtt a végbél nyálkahártya regenerációja. Ezt a szignifikáns különbséget a sejtek regenerációjában három különböző proliferációs markerrel mutattuk ki. A PCNA festéssel végzett kvantitatív elemzés szintén információt szolgáltatott az alkoholhoz kapcsolódó végbél hiperproliferáció mintázatáról. A kriptasejtek hiperproliferációjának jelentőségének egyik fontos meghatározó tényezője a kripta PC-jének expanziója. Normál körülmények között a kripta alsó harmada a PC-t jelenti, majd a funkcionális rekesz következik, ahol a sejtosztódás nagymértékben csökken és a sejtek általában megkülönböztetik, mielőtt elérnék a vastagbél lumenét. A PC kiterjesztése kripta hiperplázia nélkül, mint ebben az esetben, a reparatív sejtek növekedésére jellemző a nyálkahártya toxikus károsodását követően, és hasonlít a krónikusan alkohollal táplált kísérleti állatok végbélének proliferatív változásaira. 12-14 A kriptasejtek csökkent túlélési ideje valószínűleg megakadályozza a hiperpláziát, mivel a krónikus etanolfogyasztás nyilvánvalóan toxikus sejtkárosodáshoz, és ezáltal másodlagos kompenzációs hiperproliferációhoz vezet.13 A PC kiterjesztése a vastagbélrák megnövekedett kockázatával is jár, és prediktív jelző lehet a vastagbélrák megnövekedett kockázatának, amint azt a kísérleti állatok1617, valamint embereknél.1819
A kvantitatív PCNA vizsgálat mellett az alkoholista betegek és a kontrollok második csoportját is megvizsgáltuk. Ezekben az alanyokban rektális biopsziás mintákat festettünk Ki67 és H3 hiszton esetében. A Ki67 egy nukleáris, nem hiszton fehérje, amely a ciklusos sejtekben expresszálódik szinte az egész sejtciklus alatt, a korai G-1 kivételével. Ezért körülbelül az értékelt szövet növekedési frakcióját jellemzi, 23 bár valamivel alacsonyabb szinten. Az S fázisú sejtek megbízható festése elvégezhető a H3 hiszton in situ hibridizációjával. 24 A Ki67 és a H3 hiszton proliferációs markerek egyaránt szignifikánsan megnövelt festődést mutattak a betegek rektális kriptáiban a kontrollokhoz képest. Ehhez társult a proliferációs zóna tágulása a vastagbél lumen felé. A H3 pozitív sejtek százalékos aránya természetesen alacsonyabbnak bizonyult a Ki67-hez képest. Ennélfogva három különféle módszerrel igazoltuk a rektális nyálkahártya sejtek proliferációját erősen ivó személyeknél. Mivel a bepattintott fagyasztott szövetminták ugyanazokat az eredményeket szolgáltatták a Ki67 és a H3 hiszton esetében, mint a formalinnal rögzített szövetekkel végzett PCNA-vizsgálat, a fixációs műtermékek kizárhatók.
Kísérleti vizsgálatok során szignifikáns összefüggés van a kriptasejt-termelési sebesség és a nyálkahártya között. Az acetaldehid koncentrációit krónikusan etanolt fogyasztó állatok rektális nyálkahártyáján jelentették. 1214 A vastagbél nyálkahártyájában és a vastagbél lumenében található acetaldehidet főleg a székletbaktériumok állítják elő. a vastagbél lumen hasonló koncentrációban, mint a vérben), mint az acetaldehid. A jelenlévő baktériumok nagy száma miatt nem meglepő, hogy a vastagbélben az acetaldehid koncentrációja a legmagasabb a szervezetben, ha egy gramm szövetre számoljuk27, és jól megalapozott, hogy az acetaldehid gyorsan kötődik a fehérjéhez28, sőt a DNS-hez is, 29 sejtkárosodást eredményez.30 Valóban, a végbél kripták funkcionális rekesze kisebb, és a funkcionális rekeszben lévő sejtek élettartama csökken, ami a nyálkahártya sejtek pusztulását jelzi, amikor az alkoholt krónikusan adagolják patkányoknak.13 Ezenkívül az alkoholisták rektális biopsziája megváltozott szövettan gyulladásos infiltrátumokkal.31 Ez a szövettani jellemző normalizálódik a három hetes absztinencia után. a székletbaktériumok által a nyálkahártya-alkohol-dehidrogenáz is c alkalmas az acetaldehid előállítására.32 Ha az acetaldehid nem metabolizálódik megfelelően acetáttá az acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) által, akkor felhalmozódhat, és toxikus hatása súlyosbodhat. Yokoyama és munkatársai nemrégiben készült tanulmánya szerint a rektális rák fokozott kockázatáról számoltak be olyan személyeknél, akik olyan mutáns ALDH-2-vel rendelkeznek, amely nem képes megfelelően eltávolítani az acetaldehidet, ami egy másik fontos megállapítás, amely az acetaldehid karcinogén vagy tumor-elősegítő hatására összpontosít emberben. 33
A fokozott sejtszaporodás másik lehetséges mechanizmusa a nagy alkoholfogyasztóknál maga az alkohol megvonása lehet, mivel a rektális biopsziákat kórházi kezelés és absztinencia során végezték el.A nagy mennyiségű alkohol gátolhatja a sejtek szaporodását, legalábbis a májban, míg a mérsékelt alkoholfogyasztás máj hiperproliferációt eredményez.35 meglepő, mivel a p53 túlzott expressziója a carcinogenezis késői eseménye, amelyet gyakran megfigyelnek a neoplasztikus polipokban. Ezenkívül az alkohol nem befolyásolta az Rb1 expresszióját. Néhány bazális sejtben gyenge aktivitás volt tapasztalható, de a két csoport között nem volt különbség. Hangsúlyozni kell azonban, hogy az Rb1 funkciója foszforilációjától függ, és ezt az alkalmazott módszer nem tudja megvilágítani. Normál kolorektális kriptákban csak néhány kripták alján lévő sejt van bcl-2 pozitív, ami feltételezett őssejteket képviselhet. 37 Mivel az alkohol elfogyasztása a végbél kripták nyálkahártya hiperregenerációjához és tágulásához vezet a protoonkogén változása nélkül expresszió, a krónikus etanolfogyasztás úgy tűnik, hogy befolyásolja a végbél tumorgenezisének korai eseményeit. A nyálkahártya hiperregenerációjának előfordulása Fearon és Vogelstein szerint valóban ilyen korai esemény. 38 A folsavhiány azonban további tényező lehet egy olyan helyzetben, amikor a nyálkahártya hiperproliferációja történik. 3940 Valószínűleg összefüggés van a magas alkoholfogyasztás, a foláthiány között. és a megnövekedett vastagbélrák kockázata.4142 Legutóbb alacsony patkányok végbélnyálkahártyáján mutattak alacsony folátszintet krónikus alkoholfogyasztás után.43 A hiperproliferatív körülmények között a citozin-metiláció és a timidinszintézis fokozott folátigénye miatt az ilyen foláthiány további lehet. releváns tényező az alkoholhoz kapcsolódó végbél karcinogenezisében. Valóban, a patkány vastagbélében a krónikus alkoholfogyasztást követően a közelmúltban beszámoltak DNS-hipometilációról.44 A hámdifferenciálás kiértékeléséhez különböző citokeratinokat immunfestettünk. A betegek kolorektális kriptasejtjei, valamint a kontrollok a szokásos citokeratin expressziós mintázatot mutatták, pozitív festéssel a 8. és 19. citokeratin esetében, és a 4. és 13. citokeratinra nem volt immunreaktivitás, ez utóbbit általában pikkelyes epitheliában fejezték ki. 46
Összefoglalva, itt mutattuk be először a nyálkahártya sejtek proliferációját a PC terjeszkedésével a krónikus alkoholfogyasztással rendelkező betegek rektális kriptáiban. Ez a végbélrák megnövekedett kockázatával járó állapot.