Une fille atteinte de sclérose et de fracture osseuse

DESCRIPTION DU CAS

Une fillette de 5 ans auparavant en forme et en bonne santé sest présentée au service des urgences avec une douleur à la hanche droite et une boiterie suite à une chute mineure dun équipement de jeu. La radiographie a confirmé la présence dune fracture fémorale ainsi que dune sclérose diffuse dans le sacrum, le bassin et les fémurs proximaux bilatéraux (Fig. 1). LIRM a révélé une légère sténose des canaux auditifs, des canaux optiques et du foramen magnum sans compression neurale. Le scan DEXA (absorptiométrie à rayons X à double énergie) a montré une densité osseuse nettement accrue, avec un score z correspondant à lâge corporel total de +14. Laspiration de la moelle osseuse était normale. La patiente navait aucun autre antécédent médical significatif et elle ne prenait aucun médicament régulier. Il ny avait pas dantécédents familiaux notables, mais sa mère a également une densité minérale osseuse accrue.

Radiographie de la hanche.

DISCUSSION

Los est un tissu dynamique qui subit un renouvellement ou un remodelage continu. Il se compose de cellules osseuses spécialisées, dune matrice de tissu conjonctif minéralisé et non minéralisé et despaces comprenant la cavité médullaire, les canaux vasculaires, les canalicules et les lacunes qui contiennent des ostéocytes. Les 2 principaux types de cellules osseuses sont les ostéoblastes et les ostéoclastes (1).

Les ostéoblastes proviennent de cellules souches mésenchymateuses multipotentes et sont responsables de la formation osseuse. Les ostéoclastes sont des cellules multinucléées dérivées des précurseurs mononucléaires de la lignée myéloïde des cellules hématopoïétiques. Lactivateur du récepteur du ligand du facteur nucléaire κ B (RANKL) et le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) sont essentiels pour le développement, la fonction et la survie des ostéoclastes (1). Les ostéoclastes entièrement différenciés dissolvent le minéral osseux et dégradent la matrice osseuse par acidification et digestion protéolytique (1, 2). La densité osseuse dépend de la fonction relative des ostéoblastes et des ostéoclastes (1–3). Des taux élevés ou faibles de remodelage avec un déséquilibre entre la résorption et la formation peuvent être associés à une diminution ou à une augmentation de la masse osseuse.

CAUSES DE LÉSIONS SCLÉROTIQUES DIFFUSEES

Déséquilibre du remodelage dû à léchec du le processus de résorption peut entraîner des os denses (sclérotiques). Plusieurs causes de lésions osseuses sclérotiques diffuses ont été rapportées. Celles-ci incluent les conditions hématologiques (drépanocytose), les tumeurs malignes (leucémie, maladies myéloprolifératives, métastases osseuses), les intoxications chimiques (fluorure, plomb) et les affections congénitales (ostéopétrose, pycnodysostose) (4).

LA PLUPART DIAGNOSTIC PROBABLE

Les maladies hématologiques et les tumeurs malignes ont été exclues sur la base des résultats cliniques, hématologiques et radiologiques. Il ny avait pas dantécédents évidents suggérant une intoxication chimique et la concentration de plomb dans le sang était indétectable. La présence dune fraction CK-BB augmentée distingue lostéopétrose des autres troubles osseux sclérosants (5). La présentation dans la petite enfance, la fracture avec sclérose et le conduit auditif sténosé suggèrent fortement un diagnostic de forme intermédiaire dostéopétrose. Cependant, une différenciation précise entre lostéopétrose autosomique dominante (MA) dapparition intermédiaire et tardive (maladie dAlbers-Schönberg) nest pas possible. Bien quaucune étude génétique nait été effectuée, les changements biochimiques avec augmentation de la LD et de lAST suggèrent fortement une mutation 7 (CLCN7) 8 sensible au voltage du canal chlorure (5).

OSTEOPETROSIS

Lostéopétrose est un groupe rare de maladies héréditaires cliniquement et génétiquement hétérogènes caractérisé par une augmentation marquée de la densité osseuse. Elle est également connue sous le nom de « maladie des os de marbre » ou maladie dAlbers-Schönberg, daprès le radiologue allemand qui en a décrit la maladie et les résultats radiologiques en 1904 (2-4).

Cette maladie est causée par une différenciation défectueuse ou la fonction des ostéoclastes Un certain nombre de mutations ont été identifiées comme responsables de lostéopétrose chez lhomme.De nombreuses formes dostéopétrose riches en ostéoclastes sont causées par des mutations dans des gènes exprimant des protéines impliquées dans le processus dacidification de la résorption osseuse (2). Les principaux gènes sont la sous-unité de la pompe à protons spécifique des ostéoclastes, les lymphocytes T, le régulateur immunitaire 1, lATPase, le transport H +, la sous-unité A3 lysosomale V0 (TCIRG1) (code la sous-unité a3 de lATPase vacuolaire), CLCN7 (code le chlorure spécifique des ostéoclastes canal) et lanhydrase carbonique II (CA2) (1–3). De rares formes pauvres en ostéoclastes ont été décrites chez des patients présentant des mutations génétiques du membre 11 de la superfamille du facteur de nécrose tumorale 11 (TNFSF11, également connu sous le nom de RANKL) (2). Lostéopétrose peut être héréditaire de manière AD, autosomique récessive (AR) ou liée à lX (XR) (2).

Lincidence de la maladie est estimée à environ 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Certaines formes sont plus courantes que les autres et une incidence élevée de forme AR a été rapportée au Costa Rica (3,4: 100 000) (2, 3).

La présentation clinique de lostéopétrose est très variable, allant de asymptomatique à mortel dans la petite enfance. En fonction de lâge et des caractéristiques cliniques, il existe 3 types principaux: AR infantile ou «malin», AR intermédiaire et AD adulte (2, 4). Plusieurs autres formes rares dostéopétrose ont été décrites dans la littérature (2, 4).

Lostéopétrose infantile est une maladie rare et potentiellement mortelle. Les patients se présentent au cours des premiers mois de vie avec des fractures, une ostéomyélite, une macrocéphalie, un bossage frontal, une petite taille (en raison dune altération de la croissance osseuse longitudinale) et nasale étouffement dû à des malformations mastoïdiennes et des sinus paranasaux (4). La sclérose osseuse provoque un rétrécissement de la cavité médullaire et une insuffisance médullaire avec pancytopénie et hépatosplénomégalie potentiellement mortelles dues à une hématopoïèse extramédullaire (2, 4). Dentition retardée et compressions nerveuses crâniennes peuvent également survenir (4). Les patients risquent de développer une hypocalcémie et une hyperparathyroïdie secondaire (2).

Les patients atteints dostéopétrose intermédiaire sont souvent asymptomatiques à la naissance et linsuffisance médullaire est rare. T hey peut présenter pendant lenfance des fractures fréquentes, une ostéomyélite, une anémie légère à modérée, des défauts déruption dentaire et une compression occasionnelle du nerf optique (2, 4).

Les patients atteints de la forme adulte dostéopétrose sont souvent à la fin de ladolescence ou à lâge adulte avec des complications principalement confinées au système squelettique. La présentation clinique peut être très variable en raison dune pénétrance réduite du phénotype AD (6). Leur fonction de moelle osseuse nest généralement pas compromise. Ils peuvent présenter des signes radiologiques tels que laspect «os dans los» et la sclérose focale de la base du crâne, du bassin et des plaques dextrémité vertébrales – vertèbres «sandwich» et colonne vertébrale «Rugger-jersey» (2, 4, 6, 7). Deux types distincts dostéopétrose AD ont été décrits, le type I et le type II, sur la base de caractéristiques cliniques, biochimiques et radiologiques (4).

Le diagnostic de lostéopétrose repose principalement sur les résultats cliniques et radiologiques . Une augmentation de lisoenzyme CK-BB sérique et de la phosphatase acide résistante au tartrate (TRAP) peut être utilisée en labsence de résultats radiologiques typiques pour confirmer le diagnostic dans certains sous-types (par exemple, la MA de type II) (2, 8). Le mécanisme exact de les augmentations de TRAP et de CK-BB doivent encore être confirmées. On suppose que ces enzymes sont libérées par les ostéoclastes dans lostéopétrose. Cependant, cela pourrait être dû à une augmentation de la taille et du nombre des ostéoclastes (dans lostéopétrose de type AD II) ou à une surexpression par le ostéoclaste en réponse au défaut osseux résorption ou dérivé dautres tissus affectés par les mutations génétiques sous-jacentes (5, 8). Une augmentation de la LD et de lAST sériques a également été rapportée, en particulier en présence de mutations CLCN7 (5). Lutilité dautres marqueurs du remodelage osseux tels que le télopeptide C et le propeptide N-terminal de type 1 procollagène dans le diagnostic de lostéopétrose na pas encore été confirmée.

Âge dapparition, modèle dhérédité et présence de caractéristiques associées peut être utile pour identifier le sous-type dostéopétrose. Les tests génétiques peuvent être utilisés pour confirmer le diagnostic et le sous-type chez la plupart des patients. Lidentification du sous-type est importante pour la gestion et le conseil génétique car les sous-types présentent des différences de pronostic (2).

À lheure actuelle, il nexiste pas de traitement définitif de lostéopétrose. La prise en charge est principalement de soutien et dépend du type de maladie (2). Le pronostic est mauvais avec la forme infantile contrairement aux formes dostéopétrose intermédiaires et AD adultes. La transplantation de cellules souches hémopoïétiques, linterféron γ, le calcitriol et les stéroïdes nont été utilisés que dans certaines formes dostéopétrose infantile autosomique récessive (2, 9). Cependant, une surveillance multidisciplinaire et un traitement symptomatique des fractures, de larthrite et des problèmes dentaires peuvent être nécessaires dans dautres formes de la maladie.

DISCREPANCE ENTRE LES RESULTATS DE CK-MB

CK est une enzyme cytosolique dimère composée de 2 sous-unités (B et M) qui catalyse la phosphorylation réversible de la créatine par lATP. Il existe 3 isoenzymes principales de la CK: CK-MM, CK-MB et CK-BB, avec une distribution caractéristique dans différents tissus. CK-MM est principalement distribué dans le muscle squelettique et le muscle cardiaque; CK-MB se trouve principalement dans le muscle cardiaque (environ 20%) et un très faible pourcentage dans le muscle squelettique. La principale distribution tissulaire de la CK-BB est le cerveau et les muscles lisses, mais elle est également présente dans les cellules neuronales, la rétine, les reins et les os. Chez une personne en bonne santé, lactivité CK dans le sérum est due presque exclusivement à CK-MM avec une petite quantité de CK-MB.

Il existe plusieurs méthodes analytiques pour lidentification et la quantification des isoenzymes CK. Lélectrophorèse sépare toutes les formes disoenzymes CK. Lisoenzyme CK-BB migre vers lanode à pH 8,6, contrairement à CK-MM, qui reste cathodique au point dapplication (Fig. 2). La mesure de CK-MB peut être effectuée par une technique dimmuno-inhibition («activité») ou par une méthode immunochimique utilisant des anticorps monoclonaux («directs» ou «de masse») (10).

Schéma délectrophorèse des isoenzymes CK.

La technique dimmuno-inhibition mesure lactivité catalytique de la sous-unité B à laide dun anticorps pour inhiber lactivité CK-M. Cette technique suppose que lisoenzyme CK-BB est absente dans le sérum normal et que lactivité CK-B mesurée provient de lisoenzyme CK-MB. De plus, parce que la sous-unité CK-B ne représente quun seul. la moitié de lactivité CK-MB, le résultat obtenu est multiplié par 2 pour donner une activité « MB » totale.

Chez les patients atteints dostéopétrose, la quantité de CK-BB dans le sérum nest plus négligée éligible. Contrairement à cette mesure dactivité, le test de masse ne reconnaît que le dimère MB car ni CK-MM ni CK-BB ne réagissent avec les deux anticorps (10).

Chez ce patient, lactivité CK-MB a été mesurée en utilisant une technique dimmuno-inhibition (réactifs de diagnostic SENTINEL sur un analyseur Beckman Coulter DxC). En présence dune augmentation de la CK-BB associée à lostéopétrose, cette technique a donné une activité de CK-MB faussement élevée. Ceci peut être surmonté en utilisant une méthode immunochimique pour mesurer la concentration de CK-MB ou lélectrophorèse des isoenzymes CK.

7 Abréviations non standard

• AST

  aspartate aminotransférase

• LD

  lactate déshydrogénase

• ACP

  phosphatase acide

• CK

  créatine kinase

• RANKL

  activateur du récepteur du facteur nucléaire κ ligand B

• M-CSF

  Facteur de stimulation des colonies de macrophages

• AD

  autosomique dominant

• AR

  autosomique récessif

• XR

  Récessif lié à lX

• TRAP

  acide résistant au tartrate phosphatase.

8 Gènes humains

• CLCN7

  canal chlorure , sensible à la tension 7

• TCIRG 1

  Cellule T, régulateur immunitaire 1, ATPase, transportant H +, sous-unité A3 lysosomale V0

• CA2

  anhydrase carbonique II

• TNFSF11

  membre de la superfamille 11 du facteur de nécrose tumorale (également connu sous le nom de RANKL ).

Remerciements

Nous remercions Jennifer Burns, scientifique principale de lhôpital, Département de biochimie clinique, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australie, pour nous avec limage du gel délectrophorèse des isoenzymes CK.