Thérapies anti-TNF-α: ce sont toutes les mêmes (nest-ce pas?)

Le développement de la thérapie anti-facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) a été une étape importante dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et savère tout aussi important dans dautres affections à médiation inflammatoire. Il a été clairement démontré que les trois anti-TNF-α biologiques actuellement homologués, létanercept, linfliximab et ladalimumab, suppriment lactivité de la maladie dans la PR. Ils visent tous la même molécule – mais sont-ils vraiment plus ou moins identiques et sont-ils tous les trois nécessaires? À mesure que ladoption de la thérapie anti-TNF-α augmente dans le monde, ces questions se posent de plus en plus. Cependant, il devient également clair que ces médicaments possèdent des différences significatives, à la fois in vitro et cliniquement. Comprendre ces différences est bien sûr important pour la clinique, mais il est tout aussi important dapprécier que ces médicaments fournissent de nouveaux outils pour enquêter sur la pathogenèse de la PR et dautres troubles inflammatoires et informer le développement de nouvelles générations de médicaments anti-inflammatoires.

Les deux principales stratégies employées pour neutraliser le TNF-α dans les produits biologiques actuels impliquent lanticorps monoclonal IgG ou le récepteur soluble du TNF-α. Linfliximab est un anticorps monoclonal de souris humanisé, ladalimumab un anticorps monoclonal entièrement humain et létanercept une construction comprenant deux récepteurs p75 TNF-α humains couplés à la partie Fc dun anticorps humain monoclonal. Ces différences structurelles expliquent en grande partie les nombreuses différences de ces médicaments in vitro et in vivo. Des tests de liaison utilisant du TNF-α radiomarqué ont révélé que linfliximab se lie à la fois aux formes monomères (inactives) et trimères (actives) du TNF soluble, tandis que létanercept est plus susceptible de se lier à la forme trimère active. En outre, linfliximab forme des complexes stables avec le TNF-α soluble, tandis que létanercept a tendance à former des complexes relativement instables, permettant la dissociation du TNF-α et le potentiel de former un réservoir pour la liaison du TNF-α. Létanercept seul est capable de se lier à et de neutraliser la lymphotoxine (TNF-β).

Une autre conséquence importante des différences structurelles entre ces médicaments est le fait que linfliximab et ladalimumab (mais pas létanercept) fixent le complément, et donc peuvent lyser les cellules qui expriment le TNF-α à leur surface. Puisque le TNF-a est initialement exprimé sur la surface cellulaire avant dêtre clivé par lenzyme de conversion du TNF-a, une large gamme de cellules, y compris les cellules T, peut être sensible. En effet, des rapports préliminaires semblent le confirmer in vivo, avec une diminution du nombre absolu de cellules T CD4 + du sang périphérique (qui expriment linterféron γ et le TNF-α) chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante traités par infliximab et une augmentation réciproque avec létanercept. Dautres différences immunologiques entre ces agents ont également été observées. Par exemple, le phénotype anergique des cellules T dans la PR se normalise lorsquils sont traités avec des médicaments anti-TNF-α in vitro, mais ex vivo cela na été rapporté que chez les patients prenant de létanercept.

Médicaments anti-TNF-α sont de plus en plus utilisés dans dautres maladies inflammatoires. Cette expérience a révélé que tous ne sont pas efficaces dans toutes les conditions. Alors que dans la PR, les trois médicaments sont très efficaces, dans la maladie de Crohn et la maladie de Behçet, il existe un bénéfice clinique clair avec linfliximab mais pas létanercept. À linverse, dans les essais cliniques sur linsuffisance cardiaque sévère, linfliximab a aggravé la condition, contrairement à létanercept.

Les raisons sous-jacentes à ces différences sont inconnues. Cependant, il existe un certain nombre dexplications possibles. Les concentrations élevées de médicament résultant uniquement du bolus intraveineux dinfliximab peuvent être importantes dans la maladie de Crohn. Il est également possible que ces agents possèdent des capacités différentes à pénétrer dans la paroi intestinale. Cependant, il ny a pas de données publiées traitant de cela. De même, la capacité de linfliximab et de ladalimumab (mais pas de létanercept) à lyser les cellules exprimant le TNF-α de surface peut être importante dans la suppression de la réponse inflammatoire sous-jacente à la maladie de Crohn. Quoi quil en soit, ces différences fondamentales defficacité nécessitent des travaux supplémentaires, en utilisant ces agents comme outils pour fournir des informations cruciales sur les mécanismes pathologiques de base.

Les thérapies anti-TNF-α ont des profils deffets secondaires subtilement différents. Tous sont associés, comme prévu, à une augmentation de linfection, qui peut être grave. Cependant, les patients prenant de linfliximab semblent présenter un risque plus élevé dinfection par histoplasmose, coccidiomycose ou réactivation de la tuberculose (TB), bien que cela soit soutenu. Des cas de tuberculose ont également été signalés dans les premières études sur ladalimumab, en particulier à des doses plus élevées que celles qui ont été homologuées par la suite, suggérant un effet dose-réponse.Les raisons de ceci restent peu claires, mais il est possible que, en raison de leur capacité à fixer le complément, les anticorps monoclonaux anti-TNF-α interfèrent avec la formation du granulome dune manière bénéfique dans la maladie de Crohn mais préjudiciable à la réactivation de la tuberculose, alors que l’étanercept n’a aucun de ces effets. Le risque potentiel de réactivation des infections mycobactériennes est une source de préoccupation particulière dans les pays en développement, où le fardeau des infections chroniques est beaucoup plus élevé.

Le choix de le traitement biologique de la polyarthrite rhumatoïde peut dépendre de manière pragmatique dun certain nombre de facteurs, y compris la préférence du patient, la tolérabilité du méthotrexate et les installations de perfusion de jour. Puisquune comparaison directe en tête-à-tête nest pas probable, il est difficile de déterminer si un médicament biologique fonctionne mieux quune autre dans la PR. Des études préliminaires ont tenté de résoudre ce problème. LÉtude dobservation suédoise, par exemple, a fait état dun taux dabandon plus faible et dune plus grande efficacité en ce qui concerne ACR 20 et 50 chez les patients prenant de létanercept par rapport à linfliximab. Cependant, comme pour toute étude observationnelle, il existe de nombreuses variables de confusion et il est important de ne pas surinterpréter cela. De même, des méta-analyses ont suggéré soit que les trois thérapies anti-TNF-α sont soit également efficaces dans la PR, soit quil existe des bénéfices modestes en faveur de létanercept par rapport à linfliximab ou à ladalimumab. Cependant, ces études nont été publiées jusquà présent que sous forme abstraite.

Des expériences anecdotiques dans de nombreux grands centres, y compris le nôtre, ont montré que certains patients atteints de PR (et dautres maladies inflammatoires auto-immunes) peuvent répondre à un anti -TNF-α mais pas un autre de manière idiosyncratique. Ces observations sont à la fois importantes et intrigantes. Ils suggèrent que les patients qui échouent sur un médicament anti-TNF-α peuvent toujours bénéficier dun autre (bien que de plus en plus dexpérience suggère que seule une minorité bénéficiera dun tel changement). Parmi de nombreux facteurs potentiels, lun avec au moins quelques preuves à lappui est un rapport récent dun patient qui a répondu à létanercept après un échec sous infliximab et qui avait une expression considérable de lymphotoxine sur la biopsie synoviale. Dans ce cas, la capacité de létanercept mais pas de linfliximab à neutraliser la lymphotoxine est une explication convaincante.

Lavènement des anti-TNF-α a certainement été une avancée majeure dans le traitement de larthrite inflammatoire, annonçant une nouvelle ère pour la rhumatologie. Ces médicaments sont efficaces, mais il ne fait aucun doute quils diffèrent de nombreuses manières importantes – de la structure, en passant par la pharmacocinétique aux propriétés cliniques. Comprendre les différences entre ces médicaments en laboratoire est un défi important pour lavenir, non seulement pour expliquer leurs différences dans les contextes cliniques, mais aussi pour stimuler de nouveaux programmes de découverte et de développement de médicaments, ce qui peut conduire à de nouvelles générations de thérapies encore plus efficaces. .

RJM a reçu le parrainage pour assister à des réunions et des fonds de recherche et / ou a agi à titre consultatif auprès dun certain nombre de sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques impliquées dans le développement ou la fabrication de thérapies antirhumatismales. Les autres auteurs nont déclaré aucun conflit dintérêts.