Quest-ce quun polymorphisme nucléotidique unique (SNP) et quel est son impact sur la pharmacothérapie?

En 2003, le projet du génome humain a été achevé et la cartographie de lADN humain entier a été réalisée Par conséquent, l’Institut national de recherche sur le génome humain des NationalInstitutes of Health (NIH) a partagé sa vision de la recherche humaine dans le but d’améliorer la santé2. la prédiction de la réponse aux médicaments.2 La motivation derrière cet objectif particulier les variations génétiques qui existent entre les individus. Certaines de ces variations génétiques sont subtiles et sont en grande partie neutres dans leur manifestation. Cependant, certaines variations génétiques peuvent être observées lorsque lastimulus de lenvironnement (comme un médicament ) est introduit et provoque une réponse exagérée ou un écart par rapport à la norme. Lun des polymorphismes (variations) génétiques les plus courants décrits dans la littérature et maintenant reconnu en clinique la pratique est les polymorphismes mononucléotidiques (SNP; souvent prononcé, « Snips »). Ces polymorphismes peuvent influencer directement la réponse dun patient au traitement médicamenteux. Il y a plus dun million de SNP dans le génome humain qui se produisent à une fréquence de 1% ou plus dans la population générale.3

Quest-ce quun SNP et comment Cela entraîne des changements dans la réponse médicamenteuse?
Pour quun SNP ait un sens, il est important que les cliniciens comprennent la séquence de base de lADN. Pour rappel, lADN est littéralement une longue liste de nucléotides alignés dans un ordre spécifique. les nucléotides qui composent la séquence dADN comprennent les purines (adénine (A), guanine (G)) et pyrimidines (cytosine (C), thymine (T)) et sont appariés les uns aux autres dans la double hélice de sorte que G est apparié avec C et A est apparié à T par liaison à lhydrogène. Ces paires de bases forment également des codons qui consistent en une série de 3 nucléotides individuels. La combinaison de ces 3 séquences nucléotidiques est importante pour un certain nombre de fonctions. Une fonction est dinfluencer lactivité dautres protéines régulatrices telles que celles impliqué dans th e processus de transcription et de traduction de gènes pour une protéine. Une autre fonction courante consiste à déterminer quel acide aminé placer ensuite dans la séquence pendant le processus de fabrication dune nouvelle protéine (telle quune enzyme ou un transporteur). Pour que les protéines soient fabriquées et fonctionnent correctement, la séquence appropriée dacides aminés doit être réunie au cours du processus de traduction du gène. Par conséquent, toutes ces fonctions cellulaires sont influencées par la séquence des nucléotides individuels dans lADN. Si lun quelconque des nucléotides individuels était remplacé par un nucléotide différent, la capacité des gènes à être transcrits à partir de lADN ou des protéines fonctionnelles à être produites pendant la traduction du gène pourrait être significativement altérée. Ce changement dans un singlenucléotide est un SNP.3

La localisation du SNP influence lexpression ou le « phénotype » observé chez un patient. Un SNP dans la région codante de lADN (cSNP) peut ou non entraîner des substitutions dacides aminés dans la protéine en cours de formation. En cas de substitution dacide aminé, la protéine créée peut avoir une forme ou une structure tertiaire différente et ainsi influencer de manière significative la capacité de cette protéine à exercer son effet biologique. Si le SNP se produit dans la région promotrice ou stimulante de lADN, la régulation génique peut être modifiée, ce qui entraîne un changement dans la quantité de protéine produite et / ou son effet biologique attendu. Pharmacology Weekly a publié plusieurs bulletins décrivant des exemples de SNP qui peuvent avoir un impact sur la réponse médicamenteuse observée dans la pratique clinique.5-8 Malheureusement, les SNP peuvent survenir avec de nombreuses protéines impliquées dans le transport des médicaments. , le métabolisme et les récepteurs qui influencent en fin de compte les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dun certain nombre de médicaments.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Dernière consultation le 30/05/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Une vision pour lavenir de la recherche en génomique. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et coll. Une carte de la variation de séquence du génome humain contenant 1,42 million de polymorphismes nucléotidiques uniques. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, marque AD. Chapitre 12. Structure des acides nucléiques. Dans: Mark « sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3e éd. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphie, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. si possible?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Comment la génétique dun patient les prédispose-t-elle à une réaction dhypersensibilité induite par labacavir (Ziagen®) qui empêche lutilisation future du médicament pour le traitement de linfection à VIH?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Comment les polymorphismes dogénétiques de lUGT1A1 * 28 augmentent le risque de neutropénie mortelle lors de la réception dirinotécan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Comment les contraceptifs oraux (pilules contraceptives) augmentent-ils le risque de caillots ou de thromboembolies veineuses (TVP et embolies pulmonaires) chez les patients atteints du polymorphisme génétique, facteur V Leiden?