Norgestimate (Français)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, également connu sous le nom de 17β-désacétylnorgestimate, le principal métabolite actif du norgestimate.
Le norgestimate est un promédicament rapidement et complètement converti, principalement de la norelgestromine (17β-désacétylnorgestime ou lévonorgestrel 3-oxime), mais aussi du lévonorgestrel ( 3-céto-17β-désacétylnorgestimate) dans une moindre mesure (22 ± 6% dune dose administrée soit environ 40–70 µg) et dacétate de lévonorgestrel (lévonorgestrel 17β-acétate) en très petites quantités. Via ses métabolites actifs, le norgestimate a une activité progestative, des effets antigonadotropes, une activité androgénique très faible et aucune autre activité hormonale importante.
Activité progestative Modifier
Le norgestimate est un progestatif ou un agoniste de le récepteur de la progestérone. Les affinités de liaison relatives du norgestimate et de ses métabolites actifs pour le récepteur de la progestérone par rapport à la promégestone (100%) sont de 15% pour le norgestimate, 10% pour la norelgestromine, 150% pour le lévonorgestrel et 135% pour lacétate de lévonorgestrel. En raison de leurs faibles concentrations, le norgestimate et lacétate de lévonorgestrel ne devraient pas contribuer de manière significative à lactivité biologique du norgestimate. De plus, bien que le lévonorgestrel se lie au récepteur de la progestérone avec une affinité beaucoup plus élevée que la norelgestromine, le lévonorgestrel a une forte affinité pour la globuline liant lhormone sexuelle (SHBG) (87% de celle de la testostérone), ce qui peut limiter son activité, alors que la norelgestromine ne se lie pas. à SHBG. La dose de norgestimate inhibant lovulation est de 200 µg / jour.
Activité androgéniqueEdit
En plus de son activité progestative, le norgestimate a une faible activité androgénique. Cependant, le médicament montre moins dactivité androgène que les progestatifs de 19-nortestostérone apparentés comme le lévonorgestrel et la noréthistérone. Le norgestimate et la norelgestromine ont une affinité négligeable pour le récepteur des androgènes (tous deux 0% de laffinité de la métribolone), tandis que le lévonorgestrel a une affinité considérable pour le récepteur des androgènes (45% de celle de la métribolone). En plus de leur manque daffinité pour le récepteur des androgènes, le norgestimate et la norelgestromine nont pratiquement aucune affinité pour la SHBG et ne déplacent donc pas la testostérone de cette protéine porteuse (bien que le lévonorgestrel se lie toujours avec une forte affinité à la SHBG et pourrait donc augmenter les niveaux de testostérone libre. via loccupation de SHBG). Conformément, les essais cliniques du norgestimate ont observé des effets secondaires androgéniques minimes chez les femmes traitées avec le médicament. A titre dexemple, des études cliniques ont montré que le norgestimate ninhibe pas de manière appréciable laugmentation des taux de SHBG produite par léthinylestradiol. Ceci est intéressant car les œstrogènes augmentent et les androgènes diminuent la production hépatique de SHBG et par extension les niveaux circulants de SHBG.
Laffinité de liaison relative du norgestimate et de son métabolite norelgestromine pour le récepteur prostatique des androgènes (AR) du rat est de 0,3 % et 1,3% de ceux de la dihydrotestostérone (DHT), respectivement, alors que les valeurs respectives du lévonorgestrel et du gestodène sont de 22% et 15%. Sur la base de ces résultats, les rapports de liaison AR à PR sont de 219 pour le norgestimate et de 48 pour la norelgestromine, tandis que les rapports pour la progestérone, le lévonorgestrel et le gestodène sont de 93, 11 et 28, respectivement. En tant que tels, le norgestimate et la norelgestromine semblent avoir une puissance androgénique beaucoup plus faible que les autres progestatifs de 19-nortestostérone. Cependant, le lévonorgestrel est un métabolite important à la fois du norgestimate et de la norelgestromine, et il peut servir à augmenter leur puissance androgénique dans une certaine mesure.
Lorsque le norgestimate est associé à léthinylestradiol, qui est fortement antiandrogène, il ny a que des effets antiandrogéniques globalement et lassociation est adaptée au traitement de lhyperandrogénie.
Autres activitésModifier
Le norgestimate et ses métabolites actifs ne se lient pas à dautres récepteurs dhormones stéroïdes en plus des récepteurs de la progestérone et des androgènes et nont donc pas autre activité hormonale hors cible. Cela comprend les activités œstrogéniques, glucocorticoïdes, antiminéralocorticoïdes et neurostéroïdes. Cependant, il a été démontré que le lévonorgestrel inhibe dans une certaine mesure la 5α-réductase et les enzymes hépatiques du cytochrome P450 in vitro.
PharmacokineticsEdit
Le norgestimate est rapidement et presque complètement métabolisé en ses métabolites actifs, principalement norelgestromine (le principal métabolite actif) et dans une moindre mesure le lévonorgestrel, lors dune ingestion orale. En conséquence, seules de très faibles concentrations (70 pg / mL) de norgestimate lui-même sont détectables dans la circulation, et seulement pendant environ 6 heures après une dose orale. La biodisponibilité orale du norgestimate est inconnue. Cela est dû au métabolisme rapide et extensif du norgestimate, qui rend difficile la détermination de la biodisponibilité globale et nécessite des méthodes autres que laire sous la courbe (AUC) pour ce faire.Les concentrations maximales de norelgestromine (3 500 pg / mL) sont atteintes environ 2 heures après ladministration de norgestimate. Il a été démontré que ladministration concomitante de norgestimate et dun repas riche en graisses diminue significativement les niveaux maximaux de norelgestromine, bien que les niveaux de norelgestromine dans laire sous la courbe ne soient pas significativement modifiés par les aliments. Les taux de norelgestromine et de lévonorgestrel à létat déquilibre sont atteints dans les 21 jours suivant le traitement par norgestimate. Il y a une accumulation denviron 2 fois dans les niveaux de norelgestromine et une accumulation non linéaire denviron 8 fois dans les niveaux de lévonorgestrel avec ladministration continue de norgestimate. On pense que laccumulation de lévonorgestrel est le résultat de sa forte affinité pour la SHBG, ce qui limite son activité biologique. La liaison de la norelgestromine aux protéines plasmatiques est denviron 99% et elle est liée à lalbumine mais pas à la SHBG. Inversement, le lévonorgestrel est lié à environ 98% aux protéines plasmatiques et est lié à la fois à lalbumine et à la SHBG.
Le norgestimate est largement métabolisé en ses métabolites actifs au cours du métabolisme de premier passage dans le foie et les intestins. Le principal métabolite du norgestimate est la norelgestromine et est formé à partir du norgestimate par désacétylation dans le foie et les intestins. Un métabolite plus mineur du norgestimate est le lévonorgestrel, qui représente 20 à 25% (22 ± 6%) dune dose administrée ou environ 40 à 70 µg de norgestimate, et un métabolite très mineur du norgestimate est le lévonorgestrel 17β-acétate. Ces deux métabolites sont actifs de la même manière que la norgelstromine. Avec une dose contraceptive orale typique de norgestimate de 200 à 250 µg / jour, une quantité de 50 à 60 µg / jour de lévonorgestrel peut être produite. Ceci est similaire à la dose inhibant lovulation du lévonorgestrel, et suggère que le norgestimate peut agir en grande partie comme un promédicament spécifiquement du lévonorgestrel. Après leur formation, les métabolites actifs du norgestimate sont inactivés par réduction, hydroxylation et conjugaison en métabolites du lévonorgestrel. La demi-vie terminale de la norelgestromine est comprise entre 17 et 37 heures et celle du lévonorgestrel entre 24 et 32 heures. Les métabolites du norgestimate sont éliminés à 47% dans les urines et à 37% dans les selles. Le norgestimate inchangé est indétectable dans lurine.