Lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire)

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire)

Ce que tout médecin doit savoir:

La lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) est une syndrome clinique caractérisé par une hyper-activation incontrôlée de la réponse immunitaire, conduisant à une maladie systémique sévère avec dysfonctionnement des organes. Le HLH peut être un trouble primaire, cest-à-dire familial, ou il peut se développer secondaire à un autre trouble tel quune infection, un cancer ou une maladie rhumatologique.

Êtes-vous sûr que votre patient a lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire)? Que devez-vous vous attendre à trouver?

HLH est défini par un ensemble de critères cliniques et de laboratoire qui sont encore relativement peu précis. En 2004, The Histiocyte Society a proposé des critères de diagnostic (voir ci-dessous). Gardez à lesprit que ces caractéristiques cliniques et de laboratoire sont chacune non spécifiques et peuvent ne pas être évaluables ou présentes simultanément au moment du diagnostic.

Le diagnostic de HLH peut être établi si lun des deux principaux les éléments (en gras) ci-dessous sont remplis.

Diagnostic moléculaire compatible avec HLH

Critères de diagnostic pour HLH remplis (cinq des huit critères ci-dessous):

• Fièvre

• Splénomégalie

• Cytopénies (affectant > 2 des 3 lignées dans le sang périphérique):

  Hémoglobine < 90g / L

  Plaquettes < 100 x 109 / L

  Neutrophiles < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglycéridémie et / ou hypofibrinogénémie

  Triglycérides à jeun > 3,0 mmol / L (> 265 mg / dL)

  Fibrinogène < 1,5 g / L

• Hémophagocytose dans los marro w ou rate ou ganglions lymphatiques

– Aucune preuve de malignité.

• Activité des cellules tueuses naturelles (NK) faible ou absente dosé par test de libération de chrome

• Ferritine > 500ug / L

• Soluble CD25 (cest-à-dire récepteur soluble de lIL-2) > 2 400 U / mL

En outre, éruption cutanée, hyponatrémie, foie les manifestations de dysfonctionnement (hépatomégalie, hyperbilirubinémie, élévation des transaminases) et du système nerveux central (SNC) (léthargie, irritabilité, convulsions, pléocytose du liquide céphalo-rachidien) sont des signes associés fréquents.

Méfiez-vous des autres conditions qui peuvent imiter la lymphohistiocytose hémophagocytaire ( syndrome hémophagocytaire):

De nombreuses caractéristiques diagnostiques du HLH ne sont pas spécifiques, notamment la fièvre, les cytopénies et la splénomégalie. Les patients atteints de HLH, en particulier les formes acquises chez ladulte, sont souvent considérés comme ayant une infection aiguë accablante, car ils présentent les caractéristiques de la libération de cytokines. En outre, il est important de se rappeler que la HLH familiale et acquise peut être déclenchée par une infection, en particulier une infection par le virus Epstein-Barr (EBV). Par conséquent, les caractéristiques diagnostiques du HLH peuvent apparaître, après ce qui semblait à lorigine être un processus infectieux non compliqué.

Quels individus sont les plus à risque de développer une lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire):

La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHLH) est une maladie immunitaire rare, héréditaire et génétiquement hétérogène. Bien que la plupart des cas de FHLH soient présents dans lenfance, des cas occasionnels se présentent plus tard dans lenfance ou à lâge adulte. Des défauts dans lun des nombreux gènes impliqués dans la voie cytolytique des lymphocytes mènent à la maladie.

Il existe des formes récessives autosomiques récessives et liées à lX de FHLH. La consanguinité parentale et / ou des antécédents familiaux positifs de HLH peuvent être obtenus dans certains cas.

En outre, il existe plusieurs syndromes de déficit immunitaire qui ont une phase terminale de HLH. Ceux-ci incluent le syndrome de Chédiak-Higashi, le syndrome de Griscelli et le syndrome lymphoprolifératif lié à lX. Ce sont également des syndromes héréditaires et présentent le risque dautres frères et sœurs affectés.

Le HLH secondaire partage des caractéristiques cliniques et de laboratoire avec le FHLH, mais la nature fondamentale de la maladie est différente. Le syndrome hémophagocytaire est un processus acquis qui peut être déclenché par toute stimulation ou modulation immunitaire intense, y compris une infection (en particulier une infection à EBV), un cancer (en particulier des hémopathies malignes) et des affections rhumatologiques (en particulier une arthrite juvénile idiopathique systémique). Chez les adultes, environ la moitié des patients atteints de HLH ont une malignité sous-jacente, généralement un lymphome.

Lorsque le HLH se développe chez des patients atteints dune maladie auto-immune systémique, on parle de syndrome dactivation des macrophages. Les personnes de tout âge sont à risque de HLH secondaire. Il a été rapporté quelle se produit avec une fréquence accrue dans le cadre de la suppression immunitaire pour une maladie inflammatoire de lintestin, où elle est généralement déclenchée par une infection à EBV ou à cytomégalovirus (CMV).

Quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider au diagnostic et comment devriez-vous interpréter les résultats?

Les études de laboratoire suivantes sont indiquées dans le bilan de tout patient suspecté de HLH . Les tests doivent être interprétés à la lumière des critères de diagnostic HLH-2004:

• Analyses sanguines de routine

Hémogramme complet, panneau délectrolytes, panneau de foie, études de coagulation, fibrinogène, d-dimère, triglycérides à jeun et ferritine.

• Analyses sanguines spécialisées à effectuer si disponibles

CD25 (récepteur IL-2 soluble), activité fonctionnelle NK, test de mobilisation CD107a. Dans le contexte clinique approprié et si disponible: cytométrie en flux pour la perforine et dosage des mutations dans les gènes responsables de la maladie lymphoproliférative liée à lX, SH2D1A / SAP et BIRC / XIAP.

• Infectieux études sur la maladie

En fonction du contexte clinique, envisagez de rechercher lEBV, le CMV, le virus de lherpès simplex (HSV), le virus varicelle-zona (VZV), la grippe, la leishmanie et la brucellose.

• Procédures invasives

Aspiration / biopsie de la moelle osseuse. Envisagez une ponction lombaire diagnostique. Envisagez une biopsie du foie, des ganglions lymphatiques et de la rate dans certains cas.

Les tests de laboratoire décrits ci-dessus sont appropriés pour poser le diagnostic de HLH. Quelques aspects de lévaluation en laboratoire doivent être soulignés:

• La découverte dhémophagocytose nest pas un marqueur sensible ou spécifique de HLH

Même dans le FHLH, il peut nécessiter de multiples prélèvements de la moelle osseuse pour voir des preuves histologiques définitives dhémophagocytose. Les cytopénies associées à la HLH reflètent principalement la suppression médullaire induite par les cytokines et non le résultat dune hémophagocytose. De plus, dautres syndromes associés à lactivation des macrophages (anémie hémolytique active et infection virale aiguë) peuvent également donner lieu à une hémophagocytose. Par conséquent, bien qu’une caractéristique diagnostique de la HLH, elle ne reste qu’un des critères cliniques et n’est ni nécessaire ni suffisante pour poser le diagnostic.

• L’hyperferritinémie, bien que non spécifique, est extrêmement découverte utile pour poser le diagnostic du HLH

Chez les enfants, une ferritine extrêmement élevée (supérieure à 8 000-10 000) est une découverte de laboratoire rare qui se produit dans très peu de contextes, et devrait soulever la suspicion pour HLH. Même dans le cadre de la maladie de Still (arthrite inflammatoire juvénile systémique, AJIs), qui est associée de manière caractéristique à une ferritine élevée, les élévations extrêmes sont souvent le signe dun syndrome dactivation des macrophages (MAS) associé. Chez les patients pédiatriques, une ferritine > 10 000 est à plus de 90% sensible et spécifique du HLH. Chez les adultes, la découverte dune ferritine élevée est beaucoup moins diagnostique de HLH. Dans une étude examinant les enregistrements des mesures de ferritine dans les hôpitaux partenaires, plus de 100 patients ont été identifiés avec des niveaux de ferritine supérieurs à 50 000. et moins de 20% de ces patients avaient un HLH. À linverse, les taux de ferritine chez les patients atteints de HLH diagnostiquée variaient largement, dun peu plus de 500 à plus de 50 000. Ainsi, alors que la valeur prédictive négative dune ferritine normale est excellente pour exclure le HLH, il ny a pas de niveau délévation de la ferritine chez les patients adultes qui est un diagnostic de la maladie.

• Études fonctionnelles des cellules NK sont extrêmement utiles pour poser un diagnostic de FHLH

Elles sont beaucoup moins utiles pour diagnostiquer la HLH acquise chez les adultes.

Quelles études dimagerie ( le cas échéant) sera utile pour poser ou exclure le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire)?

N / A

Si vous décidez que le patient a une lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire), Quelles thérapies devez-vous entreprendre immédiatement?

Les patients atteints de HLH présentent généralement une maladie systémique à évolution rapide, nécessitant une intervention urgente et des soins de soutien intensifs. En cas de suspicion clinique de HLH, il peut être nécessaire dinitier un traitement avant dobtenir une certitude diagnostique absolue. De plus, la distinction entre les HLH familiales et secondaires au moment de la présentation initiale est parfois impossible. La suppression rapide et efficace du système immunitaire est lobjectif principal du traitement initial et doit être initiée en utilisant le meilleur jugement clinique du fournisseur.

Le traitement standard pour les enfants suspectés de HLH associée à la FHLH ou à lEBV consiste en une combinaison de corticostéroïde, étoposide et cyclosporine A, selon le schéma HLH 94.

La prise en charge du syndrome hémophagocytaire secondaire et du MAS chez lenfant et ladulte nest pas standardisée. Les hématologues / oncologues et rhumatologues adoptent des approches thérapeutiques distinctes.

• Dans le cadre de la MAS

Perfusion dimmunoglobulines et glucocorticoïdes à haute dose et la cyclosporine peut souvent être efficace, et cette approche est privilégiée dans ce contexte.

• La plupart des patients atteints dun HLH associé à une infection ou idiopathique en labsence de maladie rhumatologique sous-jacente, nécessitent une immunosuppression plus puissante

Parce que la maladie est rare chez les adultes, il ny a pas dapproche thérapeutique établie. Cependant, étant donné le pronostic extrêmement mauvais de ces patients, un traitement agressif est justifié. Compte tenu de labsence dun protocole établi adapté aux adultes, le traitement standard est le protocole HLH94 qui a été établi chez les patients pédiatriques. Dautres agents immunosuppresseurs qui ont été essayés avec un succès anecdotique comprennent les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), lanakinra et le Campath. Les nouveaux traitements dans les essais cliniques comprennent les inhibiteurs de linterféron gamma (INFγ) et linhibition de JAK1-2 avec le ruxolitinib.

• Lorsquune tumeur maligne active déclenche le syndrome hémophagocytaire

Un traitement dirigé contre le cancer sous-jacent doit être initié.

Des thérapies plus définitives?

Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale

Chimio-immunothérapie pour HLH selon le schéma HLH 94 supprime efficacement lhyper-immunité observée dans la HLH dans la plupart des cas. Les manifestations cliniques et biologiques de la maladie saméliorent généralement rapidement. Cependant, les signes et les symptômes peuvent ne pas satténuer, ou ils peuvent recrudescence à mesure que limmunosuppression diminue. Une nouvelle escalade du dosage des stéroïdes, une administration plus fréquente détoposide et une initiation précoce de la cyclosporine peuvent aider dans cette situation. Le SNC est un site potentiel déchec du traitement et le contrôle de la maladie du SNC nécessite parfois ladministration dun traitement intrathécal (méthotrexate +/- hydrocortisone). Les agents de deuxième ligne comprennent la globuline anti-thymocytaire (ATG), lanakinra et létanercept.

Chez les patients avec un diagnostic génétique établi de FHLH, ou chez qui le traitement immunosuppresseur ne peut être interrompu en raison de la réactivation de la maladie, cellule hématopoïétique allogénique la transplantation représente le seul traitement à potentiel curatif.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire acquise

Les patients atteints de MAS répondent généralement aux stéroïdes, aux immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et à la cyclosporine A, bien que des épisodes récurrents puissent survenir. Ces épisodes se produisent avec des poussées de la maladie auto-immune sous-jacente et répondent souvent à un traitement répété avec les mêmes agents.

Les patients atteints de HLH associée à une infection ou de HLH acquise idiopathique ont une maladie qui est souvent extrêmement difficile à contrôler. Dans le cadre dune infection virale aiguë, le traitement de linfection sous-jacente avec lajout de stéroïdes et dIgIV peut être suffisant jusquà la résolution de linfection.Cependant, chez de nombreux patients, les manifestations de HLH persistent bien au-delà de la période dinfection active et deviennent auto -soutien. Une intervention précoce avec des schémas thérapeutiques contenant de létoposide peut offrir la meilleure opportunité de contrôler la maladie.

Bien que la littérature de soutien soit limitée, les patients atteints dune maladie persistante et résistante peuvent être mieux traités par une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La transplantation chez les patients présentant une maladie symptomatique active nest pas recommandée, car cela peut entraîner une mortalité élevée liée à la transplantation, en particulier par GVHD. Lutilisation de lalemtuzumab pour contrôler une maladie active, ou dans le cadre du schéma préparatoire chez les patients en rémission réduit la GVHD.

Quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?

Patients sous traitement pour HLH sont à haut risque de complications infectieuses liées aux effets myélo-et immunosuppresseurs de la maladie et du traitement. Des antibiotiques prophylactiques pour prévenir la pneumonie à pneumocystis et les infections fongiques sont recommandés.

Que devez-vous dire au patient et à sa famille sur le pronostic?

La FHLH est une maladie mortelle à moins que la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ne soit effectuée avec succès.

Les résultats après le traitement pour HLH secondaire dépendent de la maladie sous-jacente et ne sont pas bien définis. Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent que la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques offre les meilleures chances de guérison définitive.

La HLH associée à lEBV chez les enfants répond extrêmement bien au protocole HLH 94, avec une survie de 100% rapportée dans une étude.

La réactivité chez les adultes reste indéfinie, reflétant encore une fois la rareté du syndrome.

Le MAS a tendance à mieux répondre au traitement immunosuppresseur standard que les autres formes de HLH, bien que les patients puissent avoir des épisodes récurrents qui suivre lévolution croissante et décroissante de leur maladie rhumatologique sous-jacente.

HLH idiopathique chez les adultes a un pronostic très mauvais, avec un taux de mortalité de plus de 50%. Parce que cest rare, la reconnaissance rapide de la maladie et ladministration précoce dun traitement agressif peuvent améliorer les résultats.

Et si les scénarios.

Est-il sûr dadministrer un régime contenant de létoposide si le patient est neutropénique?

Les cytopénies dans HLH reflètent lhypercytokinémie sous-jacente et lactivation des macrophages. Par conséquent, un traitement approprié ne doit pas être maintenu pour la neutropénie. Les numérations devraient saméliorer avec une réponse appropriée au traitement.

Est-il sûr dadministrer un régime contenant de létoposide si le patient a des tests de la fonction hépatique anormaux?

Bien quil ne sagisse pas dun critère clinique déterminant pour le HLH, la transaminite et lhyperbilirubinémie sont souvent prédominantes chez les patients atteints de HLH. Certains patients peuvent même présenter une insuffisance hépatique fulminante. Face à un dysfonctionnement hépatique sévère, létoposide est relativement contre-indiqué, bien que cela doive être mis en balance avec la nécessité pressante dadministrer un traitement approprié.

Il ny a pas de directives claires sur la manière de modifier le traitement du dysfonctionnement hépatique dans le HLH. Il est probablement raisonnable de donner de létoposide dans le cadre dune hyperbilirubinémie isolée et / ou dune transaminite légère. Dans le cadre dun dysfonctionnement hépatique modéré, une réduction de la dose de 25 à 75% peut permettre lintroduction dun traitement qui peut être augmenté à mesure que la fonction hépatique saméliore.

Physiopathologie

HLH est la conséquence de un état hyper-inflammatoire généralisé et extrême. Toutes les caractéristiques de HLH résultent de lactivation des macrophages et des cellules T et des cytokines que ces cellules produisent.

La fonction effectrice normale des cellules immunitaires dépend de la mobilisation et de la dégranulation ordonnées des granules cytolytiques, conduisant à une destruction ciblée des virus. cellules infectées et tumorales. Normalement, ce processus est potentialisé par lélaboration de diverses cytokines inflammatoires. Lorsque ce processus ne conduit pas efficacement à léradication de la cible, il en résulte une hypercytokinémie extrême, conduisant aux manifestations de HLH.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale

Les défauts hérités des protéines qui participent à la fonction cytolytique responsable de FHLH. Il existe au moins cinq types de FHLH. La base moléculaire de la HLH est inconnue dans de nombreux cas présumés familiaux. Lhérédité de perforine mutée, 13-2 non coordonnée de mammifères (MUNC 13-2), la syntaxine 11 ou la syntaxine 11-BP (également appelée MUNC 18-2) représentent environ la moitié des cas familiaux. Deux formes liées à lX, XLP1 et XLP2, surviennent chez les hommes présentant des anomalies de SH2D1a et BIRC-4 respectivement. De plus, un HLH peut survenir en association avec le syndrome de Griscelli et le syndrome de Chédiak-Higashi.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire acquise

• HLH associée à une infection

Le HLH associé à une infection est le plus souvent associé à des infections à herpèsvirus, plus particulièrement à lEBV. Il est intéressant de noter que la HLH dans le cadre de lEBV est principalement causée par une infection par lEBV des lymphocytes T. La cytotoxicité normale des NK ou des cellules T entraîne une rétroaction qui contrôle la réaction immunitaire, appelée mort des cellules T induite par activation (AICD). HLH reflète un échec de la destruction ciblée réussie des cellules infectées, avec un échec secondaire de lAICD, une stimulation des macrophages et une libération marquée de cytokines. La base de léchec de la cytotoxicité en labsence de défauts identifiables dans la voie cytolytique est inconnue. Il a été noté que limmunosuppression peut contribuer à léchec de la cytotoxicité. Par exemple, les patients atteints dune maladie inflammatoire de lintestin traités avec des thiopurines courent un risque accru de développer un HLH en association avec une infection à herpèsvirus.

• Syndrome dactivation des macrophages

Le syndrome dactivation des macrophages se présente fréquemment dans le cadre dune exacerbation aiguë de la maladie hématologique sous-jacente, et peut être difficile à distinguer de nombreuses caractéristiques de la maladie sous-jacente.

Il est intéressant denvisager que lactivation des macrophages est simplement une manifestation exagérée de la maladie sous-jacente et non une entité distincte. Ceci est étayé par lobservation que la maladie, contrairement à dautres formes de HLH acquise, a tendance à bien répondre aux stéroïdes, à la cyclosporine et aux IgIV, qui peuvent également contrôler la diathèse auto-immune sous-jacente. Cependant, des études provocantes ont lié lapparition de la MAS chez les patients atteints dAJIs à des polymorphismes spécifiques du gène MUNC13-4, lun des gènes mutés dans la FHLH. En effet, deux patients atteints dAJI s et de MAS présentaient des mutations FHLH diagnostiques dans le gène MUNC 13-4.

La prévalence du polymorphisme chez les patients atteints dAJI s avec MAS était supérieure à 50%, tandis que sa présence dans les individus normaux et les patients atteints dAJIs sans MAS étaient respectivement de 12% et 8%. Cela suggère la possibilité intrigante dun nouveau lien génétique entre la maladie auto-immune et les régulateurs de la réponse immunitaire adaptative, et peut également fournir des informations importantes sur les polymorphismes immunitaires qui prédisent le développement de la HLH acquise.

• HLH associée à une malignité

La HLH peut compliquer la malignité, le plus souvent des maladies lymphoprolifératives des cellules T et NK, bien quelle ait été rapportés avec une malignité myéloïde et, plus rarement, des tumeurs germinales et des tumeurs solides. Les recommandations incluent le traitement pour contrôler linflammation, mais la pierre angulaire est le traitement primaire dirigé contre la malignité sous-jacente.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent maider à diagnostiquer la lymphohistiocytose hémophagocytaire (syndrome hémophagocytaire)?

Le HLH est un diagnostic clinique basé sur les critères décrits ci-dessus.

Quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

Les tests de laboratoire décrits ci-dessus sont appropriés pour poser le diagnostic de HLH.

Quelle est la preuve?

Filipovich, AH .. « Le spectre en expansion de la lymphohistiocytose hémophagocytaire ». Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. pp. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. « Syndrome dactivation des macrophages: progrès vers la compréhension de la pathogenèse ». Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. pp. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. « HLH-2004: Lignes directrices diagnostiques et thérapeutiques pour la lymphohistiocytose hémophagocytaire ». Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. pp. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. « Syndrome hémophagocytaire réactif compliquant le traitement des maladies inflammatoires de lintestin ». Inflamm Bowel Dis .. vol. 12. 2006. pp. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. « Caractéristiques cliniques, facteurs pronostiques et résultats des patients adultes atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire ». American journal of hematology. vol. 90. 2015. pp. 220-4.

Nikiforow, S .. « Le rôle de la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire ». Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. pp. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. « Le syndrome dactivation des macrophages chez les patients atteints darthrite juvénile idiopathique systémique est associé aux polymorphismes MUNC13-4 ». Arthritis and Theumatism .. vol. 58. 2008. pp. 2892-2896.