La thérapie CAR T-Cell remodelée réduit les effets secondaires lors du premier essai clinique

20 février 2020, par le personnel du NCI

Au cours de plusieurs décennies, les scientifiques du NCI ont jeté les bases dun roman traitement qui finirait par devenir axicabtagène ciloleucel (Yescarta), une thérapie à cellules CAR-T pour les adultes atteints de lymphome.

Bien que la thérapie puisse entraîner des rémissions durables pour certains patients atteints dun cancer très avancé, elle peut également provoquer des effets secondaires neurologiques tels que des problèmes délocution, des tremblements, un délire et des convulsions. Certains effets secondaires peuvent être graves ou mortels.

Ainsi, en 2017, les chercheurs du NCI ont peaufiné leur conception originale de cellules CAR T dans le but de créer une thérapie plus sûre et plus efficace. Les résultats du premier essai clinique sur les cellules CAR T remodelées suggèrent quils ont peut-être atteint une partie de leur objectif.

La nouvelle thérapie a causé beaucoup moins deffets secondaires neurologiques que la thérapie originale dans un essai précédent, pourtant cétait tout aussi efficace. Les résultats ont été rapportés le 20 janvier dans Nature Medicine.

« Il est remarquable que sur 20 patients dans cet essai, un seul ait eu des effets secondaires neurologiques graves », a déclaré la chercheuse associée Jennifer Brudno, MD, du NCIs Center for Recherche sur le cancer.

«Cela semble être une avancée significative dans notre compréhension actuelle du fonctionnement des cellules CAR T et de la façon de rendre un CAR T plus sûr», a déclaré David Maloney, MD, Ph.D., médecine directeur de limmunothérapie cellulaire pour Fred Hutchinson Cancer Research Center, qui na pas participé à létude.

Cependant, létude est limitée par le petit nombre de patients impliqués et le temps relativement court de suivi des résultats des patients, a-t-il ajouté.

Les cellules T obtiennent un nouveau CAR

CAR La thérapie par cellules T consiste à armer les propres cellules T dun patient (un type de globule blanc) avec une protéine spécialisée appelée CAR, ou chimérique récepteur dantigène. Ce récepteur aide les cellules T à trouver et à tuer le cancer de la personne.

Le CAR remodelé de léquipe NCI est différent de loriginal à plusieurs égards. Par exemple, deux sections (appelées les domaines charnière et transmembranaire) de la CAR dorigine ont été remplacées. Et une autre section qui consistait à lorigine en un fragment de protéine trouvé chez la souris a été remplacée par un fragment similaire trouvé chez lhomme. Mais, comme loriginal, le nouveau CAR cible également le CD19, une molécule qui cloue la surface des cellules lymphomateuses.

Dans des études de laboratoire antérieures, les chercheurs ont découvert que les cellules T armées du nouveau CAR ralentissaient la croissance des tumeurs chez les souris. Et par rapport aux cellules CAR T dorigine, les nouvelles cellules CAR T ont produit des niveaux inférieurs de substances appelées cytokines.

Les scientifiques ne comprennent pas entièrement comment les cellules CAR T provoquent des effets secondaires neurologiques, mais les cytokines peuvent être partiellement faire des reproches. Les cytokines sont également responsables du syndrome de libération des cytokines, un autre effet secondaire potentiellement mortel de la thérapie par cellules CAR-T.

Avec ces résultats prometteurs, léquipe est allée de lavant avec une première étude chez lhomme des cellules CAR T remodelées.

Moins de cytokines, moins deffets secondaires neurologiques

Dans le nouvel essai, le Dr Brudno et ses collègues ont administré la nouvelle thérapie à cellules CAR T à 20 patients atteints dun lymphome à cellules B.

Dans lensemble, quatre patients (20%) ont présenté une certaine toxicité neurologique: trois ont eu des effets bénins et un (5%) a eu des effets graves qui ont rapidement disparu après un traitement avec un stéroïde (médicament qui altère le système immunitaire ).

Dans une étude antérieure de la thérapie à base de cellules CAR T dorigine portant sur 22 personnes atteintes dun lymphome à cellules B, 17 (77%) ont présenté une certaine toxicité neurologique, y compris 11 patients (50%) qui ont présenté des symptômes sévères.

Deux patients (10%) dans le nouvel essai et quatre (18%) dans lessai antérieur présentaient un syndrome de libération de cytokines sévère. « Cela semble favorable que similaire, mais il est difficile de dire si cest définitivement moins fréquent » avec la nouvelle thérapie, a déclaré le Dr Brudno.

Les taux de cytokines étaient plus bas dans le sang des patients traités avec la nouvelle thérapie que chez les patients qui ont reçu la thérapie originale, ont découvert les scientifiques, ce qui pourrait expliquer pourquoi la nouvelle thérapie provoquait moins deffets secondaires neurologiques, ont-ils écrit.

Dans les deux essais, les chercheurs ont utilisé les mêmes méthodes pour évaluer la gravité de la toxicité neurologique et du syndrome de libération des cytokines, a noté le Dr Brudno.

Et bien quil existe dautres similitudes entre les deux essais – ils ont été menés dans le même établissement, par exemple – il est difficile de comparer les résultats détudes indépendantes, a-t-elle déclaré.

Cellules CAR T qui restent

Un problème avec les thérapies CAR T actuelles est que les cellules ne durent pas très longtemps dans le corps du patient. Cest en partie parce que le système immunitaire humain peut voir les protéines de souris comme inconnues et détruire les cellules CAR-T.

Une partie de lobjectif de léquipe était de créer des cellules CAR T qui restent ou persistent plus longtemps. Ils ont estimé que les cellules T avec un CAR composé de toutes les protéines humaines pourraient durer plus longtemps que les cellules avec un CAR contenant des protéines de souris.

Si le système immunitaire du patient ignore un CAR composé de protéines humaines, alors les cellules CAR T pourraient durer plus longtemps et être plus efficaces, a expliqué le Dr Brudno.

Cela peut être le cas pour la nouvelle thérapie. Un mois après avoir reçu le traitement, les taux de lymphocytes CAR T dans le sang des patients ayant reçu le nouveau traitement étaient plus élevés que chez ceux traités avec le traitement initial.

Ces résultats sont « encourageants » et devraient être explorées dans des études futures, a déclaré le Dr Maloney.

Bien que les nouvelles cellules CAR T semblent persister plus longtemps que les cellules CAR T dorigine, elles ne semblent pas être plus efficaces. Dans les deux essais, plus de la moitié (55%) des participants sont entrés en rémission complète.

Mais il est « réconfortant » de voir « une très bonne efficacité pour ce produit à cellules CAR-T, en plus de sa faible toxicité », Dr Brudno dit.

Une refonte informative

La thérapie par cellules CAR-T peut conduire à un large éventail deffets neurologiques, allant de très légers à graves et potentiellement mortels, a expliqué le Dr Brudno.

Ces effets secondaires sont associés à toutes les thérapies à base de cellules CAR T actuellement disponibles – deux qui sont approuvées par la FDA et une autre en attente dapprobation de la FDA – a noté le Dr Maloney. udies, les taux de toxicité neurologique sévère ont varié de 5% à 50%.

Dautres essais cliniques testent des thérapies à base de cellules CAR T qui ont également été repensées pour être plus sûres, a noté le Dr Maloney. La nouvelle étude du NCI identifie des aspects de la conception des cellules CAR T qui nétaient pas connus auparavant pour affecter la toxicité neurologique, a-t-il déclaré.

« Mais comment traduire cela en un nouveau produit commercial ou une mise à niveau dun produit commercial est une toute autre question », a-t-il déclaré. La fabrication dune thérapie à base de cellules CAR T pour chaque patient est un processus complexe et coûteux qui ne peut être effectué que dans des installations hautement spécialisées.

Pour linstant, léquipe du NCI, dirigée par James Kochenderfer, MD, se concentre sur la conduite dessais cliniques de différentes thérapies à base de cellules CAR T pour les personnes atteintes dun autre type de sang cancer, myélome multiple.