Gène p53 (Français)

Définition

p53, également connu sous le nom de protéine suppresseur de tumeur, est un gène qui code pour une protéine présente dans le noyau de toutes les cellules du corps qui aide à réguler la croissance et la multiplication normales des cellules. Il joue également un rôle essentiel dans la suppression des tumeurs en inhibant la division et la croissance des cellules dont lADN a été endommagé. Plus de la moitié de tous les cancers sont causés par un gène p53 manquant ou endommagé.

Illustration de la relation entre lADN et la protéine p53 par Thomas Splettstoesse. Source: Wikipedia.

Importance

Le gène p53 code pour une protéine qui est essentielle dans le mécanisme de défense naturel du corps contre cancer et dans la suppression de la formation de tumeurs. Tous les aspects du cancer tels que son agressivité, sa réponse au traitement et sa capacité à se propager à dautres sites du corps sont liés à la mauvaise fonction du gène p53. Par conséquent, p53 est lun des les molécules les plus étudiées dans le domaine de la biotechnologie. Une idée de son importance peut être mesurée par le fait quen 2010, p53 figurait en bonne place dans près de 50 000 publications répertoriées sur PubMed.

Discovery

Le la découverte de p53 est issue détudes sur le virus du singe appelé virus simien 40 (SV40) connu pour provoquer le cancer dans les cellules de souris. Lancé dans les années 1970, ce travail visait à comprendre comment les virus tumoraux transforment les cellules normales en cellules cancéreuses. lexistence a été suggérée pour la première fois au milieu des années 1970 par Peter Tegtmeyer et hi s collègues basés à lUniversité dÉtat de New York. Sur la base de certaines expériences avec SV40, léquipe de Tegtmeyer a émis lhypothèse quune protéine virale pourrait déclencher des changements cancérigènes. Peu de temps après, en 1976, David Lane et Lionel Crawford de lImperial Cancer Research Fund ont lancé des recherches pour voir sils pouvaient trouver les protéines. soupçonné de déclencher les changements cancéreux associés au virus. En mars 1979, ils ont publié un article dans Nature qui identifiait une nouvelle protéine dun poids moléculaire de 53 kDa qui semblait agir comme un régulateur de certaines fonctions cellulaires liées au contrôle de la croissance. Deux mois plus tard, Daniel Linzer et Arnold Levine, travaillant à lUniversité de Princeton, ont publié des observations indépendantes dans Cell à propos dune protéine similaire à Lane et Crawford qui avait un poids de 54 kDa. En août 1979, deux autres articles avaient été publiés par des chercheurs de l’Institut national du cancer et de l’Institut de recherche scientifique dans le Journal of Virology, rapportant l’existence d’une autre protéine similaire d’un poids moléculaire d’environ 55 kDA. 1979 par Lloyd Old et son équipe au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York a révélé que les animaux exposés à des cellules tumorales SV40 dirigeaient une réponse immunitaire contre une protéine pesant 53 kDA. Peu de temps après, Crawford et son équipe ont découvert que 9% du sérum humain de patientes atteintes dun cancer du sein contenaient des anticorps ciblant une protéine du même poids. Bien que les scientifiques naient pas immédiatement reconnu le lien entre les deux découvertes, plusieurs années plus tard, il a été reconnu que chaque équipe avait étudié la même protéine. En 1983, la protéine a été nommée p53 indiquant son poids moléculaire.
Initialement, on supposait que p53 était le produit dun oncogène, un gène qui cause le cancer. À la fin des années 1980, cependant, les scientifiques ont commencé à se rendre compte que p53 était plutôt un suppresseur de tumeur qui mutait fréquemment dans le cancer humain. Au cours de la décennie suivante, les scientifiques ont commencé à découvrir plus dinformations sur la fonction de p53. Cela a révélé que p53 était une molécule cruciale pour coordonner le cycle complexe dune cellule en période de dommages à lADN et dautres stress.
La protéine p53 elle-même est contrôlée par MDM2, une autre protéine qui se lie à p53 et détruit la molécule lorsquil y en a trop dans la cellule. Cependant, MDM2 est incapable dattaquer la p53 mutée et ne peut donc pas arrêter laccumulation de protéines p53 défectueuses, dont la croissance empêche la p53 saine restante de faire son travail, ce qui est important pour prévenir la formation de tumeurs.
En plus de son association avec le cancer, p53 a récemment été trouvé pour avoir une fonction beaucoup plus large. Des travaux récents ont montré que la p53 joue un rôle important dans la fertilité féminine, le développement, la division des cellules souches et le processus de vieillissement.
Pendant de nombreuses années, la p53 a été considérée comme une protéine unique. En 1997, cependant, deux autres protéines, p63 et p73, avaient été trouvées qui semblaient être apparentées. Ces deux protéines jouent un rôle important dans le développement de la peau, du système nerveux et de la reproduction féminine, et peuvent également agir comme suppresseurs de tumeurs dans certaines situations. De plus, il a été trouvé que le gène qui code pour p53, TP53, peut produire neuf formes différentes de la protéine.

Application

Au sein de lindustrie et du monde universitaire, p53 est une cible clé pour le développement de thérapies contre le cancer.En 2015, au moins 114 entreprises développaient activement des médicaments ciblant la voie de signalisation p53. Diverses approches ont été adoptées avec p53, allant de lutilisation de p53 comme suppresseur de tumeur à des médicaments activant p53 conçus pour restaurer la fonction de p53 défectueux dans les tumeurs. Des travaux ont également été réalisés sur le développement dune thérapie pour bloquer laction de MDM2, et de son MDMX relatif, pour augmenter les niveaux de p53. Dans lensemble, le développement réussi des thérapies a été lent. Une partie du problème est que p53 est impliqué dans tant de processus cellulaires. Augmenter son effet peut, par exemple, provoquer des effets secondaires indésirables. En plus de la thérapie, des techniques de dépistage sanguin sont en cours de développement pour détecter toute excrétion de la protéine avant lapparition dune tumeur complètement développée. Cela fait partie dune stratégie de sauvetage de p53 afin déliminer tout cancer avant quil ne soit complètement établi.