Étiquette: comprimé dISOSORBIDE MONONITRATE ER, libération prolongée
Mécanisme daction
Le comprimé de mononitrate disosorbide à libération prolongée est un comprimé oral formulation de libération dISMN, le principal métabolite actif du dinitrate disosorbide; la majeure partie de lactivité clinique du dinitrate est attribuable au mononitrate.
Laction pharmacologique principale de lISMN et de tous les nitrates organiques en général est la relaxation du muscle lisse vasculaire, produisant une dilatation des artères et des veines périphériques, en particulier le dernier. La dilatation des veines favorise la mise en commun périphérique du sang, diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression terminale diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire en coin (précharge). La relaxation artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). Une dilatation des artères coronaires se produit également. Limportance relative de la réduction de la précharge, de la réduction de la postcharge et de la dilatation coronarienne reste indéfinie.
Pharmacodynamique
Les schémas posologiques de la plupart des médicaments utilisés de manière chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques continuellement supérieures à concentration minimale efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests deffort pour évaluer lefficacité anti-angineuse des nitrates délivrés en continu. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient impossibles à distinguer du placebo après 24 heures (ou moins) de traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance par une augmentation des doses, même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë, ont systématiquement échoué. Ce nest quaprès que les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures que leur efficacité anti-angineuse a été restaurée. Les comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide, pendant une utilisation à long terme pendant 42 jours dosés à 120 mg une fois par jour, ont continué à améliorer les performances à leffort 4 heures et 12 heures après ladministration, mais ses effets (bien que meilleurs que le placebo) sont inférieurs ou égaux au mieux égal aux effets de la première dose de 60 mg.
Pharmacocinétique et métabolisme
Après administration orale d’ISMN sous forme de solution ou de comprimés à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales d’ISMN sont atteint en 30 à 60 minutes, avec une biodisponibilité absolue denviron 100%. Après administration intraveineuse, lISMN est distribué dans leau corporelle totale en environ 9 minutes avec un volume de distribution denviron 0,6-0,7 L / kg. Le mononitrate disosorbide est lié à environ 5% aux protéines plasmatiques humaines et est distribué dans les cellules sanguines et la salive. Le mononitrate disosorbide est principalement métabolisé par le foie, mais contrairement au dinitrate disosorbide oral, il nest pas soumis au métabolisme de premier passage. Le mononitrate disosorbide est éliminé par dénitration en isosorbide et glucuronidation sous forme de mononitrate, 96% de la dose administrée étant excrétée dans lurine dans les 5 jours et seulement environ 1% éliminée dans les fèces. Au moins six composés différents ont été détectés dans lurine, avec environ 2% de la dose excrétée sous forme de médicament inchangé et au moins cinq métabolites. Les métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs. La clairance rénale ne représente quenviron 4% de la clairance corporelle totale. La demi-vie délimination plasmatique moyenne de lISMN est denviron 5 heures.
La disposition de lISMN chez les patients présentant divers degrés dinsuffisance rénale, de cirrhose du foie ou de dysfonctionnement cardiaque a été évaluée et sest avérée similaire à celle observée chez les sujets sains. La demi-vie délimination de lISMN na pas été prolongée et il ny a pas eu daccumulation de médicament chez les patients atteints dinsuffisance rénale chronique après plusieurs doses orales.
La pharmacocinétique et / ou la biodisponibilité des comprimés à libération prolongée disosorbide mononitrate ont été étudiés à la fois chez des volontaires normaux et des patients après administration de doses uniques et multiples. Les données de ces études suggèrent que la pharmacocinétique de lISMN administré sous forme de comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide est similaire entre les volontaires sains normaux et les patients souffrant dangine de poitrine. Dans les études à doses uniques et multiples, la pharmacocinétique de lISMN était proportionnelle à la dose entre 30 mg et 240 mg.
Dans une étude à doses multiples, leffet de lâge sur le profil pharmacocinétique du mononitrate disosorbide sest prolongé. les comprimés à libération de 60 mg et 120 mg (2 x 60 mg) ont été évalués chez des sujets ≥ 45 ans. Les résultats de cette étude indiquent quil ny a aucune différence significative dans aucune des variables pharmacocinétiques de lISMN entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les personnes plus jeunes (45 à 64 ans) pour la dose de 60 mg disosorbide mononitrate à libération prolongée. Ladministration de 120 mg de mononitrate disosorbide à libération prolongée (2 comprimés de 60 mg toutes les 24 heures pendant 7 jours) a produit une augmentation proportionnelle à la dose de la Cmax et de lASC, sans modification du Tmax ou de la demi-vie terminale.Le groupe plus âgé (65-74 ans) a montré une clairance orale apparente (Cl / F) 30% inférieure après la dose plus élevée, cest-à-dire 120 mg, par rapport au groupe plus jeune (45-64 ans); Cl / F nétait pas différent entre les deux groupes après le régime de 60 mg. Alors que Cl / F était indépendant de la dose dans le groupe plus jeune, le groupe plus âgé a montré un Cl / F légèrement inférieur après le régime de 120 mg par rapport au schéma de 60 mg. Cependant, les différences entre les deux groupes dâge nétaient pas statistiquement significatives. Dans la même étude, les femelles ont montré une légère réduction (15%) de la clairance lorsque la dose était augmentée. Les femmes ont montré des ASC et Cmax plus élevées que les hommes, mais ces différences étaient expliquées par des différences de poids corporel entre les deux groupes. Lorsque les données ont été analysées en utilisant lâge comme variable, les résultats ont indiqué quil ny avait aucune différence significative dans aucune des variables pharmacocinétiques de lISMN entre les individus plus âgés (≥65 ans) et plus jeunes (45-64 ans). Cependant, les résultats de cette étude doivent être considérés avec prudence en raison du petit nombre de sujets dans chaque sous-groupe dâge et par conséquent du manque de puissance statistique suffisante.
Le tableau suivant résume les principaux paramètres pharmacocinétiques de lISMN après administration à dose unique et multiple d’ISMN sous forme de solution buvable ou de comprimés à libération prolongée de mononitrate d’isosorbide:
Effets sur les aliments
Linfluence des aliments sur la biodisponibilité de lISMN après une dose unique ladministration de comprimés de 60 mg de mononitrate disosorbide à libération prolongée a été évaluée dans trois études différentes impliquant soit un petit-déjeuner «léger», soit un petit-déjeuner riche en calories et en graisses. Les résultats de ces études indiquent que la prise alimentaire concomitante peut diminuer le taux (augmentation du Tmax) mais pas le degré (AUC) dabsorption de lISMN.
Essais cliniques
Essais contrôlés avec lisosorbide Les comprimés de mononitrate à libération prolongée ont démontré une activité anti-angineuse après une administration aiguë et chronique. Ladministration de comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide une fois par jour, pris tôt le matin au lever, a fourni au moins 12 heures dactivité anti-angineuse.
Dans une étude parallèle contrôlée par placebo, 30, 60, 120 et 240 Les comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide mg ont été administrés une fois par jour pendant jusquà 6 semaines. Avant la randomisation, tous les patients ont terminé une phase placebo en simple aveugle de 1 à 3 semaines pour démontrer la réactivité aux nitrates et la reproductibilité totale du temps dexercice sur tapis roulant. Des tests de tolérance à leffort utilisant le protocole de Bruce ont été réalisés avant et 4 et 12 heures après la dose du matin les jours 1, 7, 14, 28 et 42 de la période en double aveugle. Les comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide 30 et 60 mg (seules les doses évaluées de manière aiguë) ont démontré une augmentation significative par rapport à la valeur initiale du temps total sur tapis roulant par rapport au placebo 4 et 12 heures après ladministration de la première dose. Au jour 42, la dose de 120 et 240 mg de comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide a démontré une augmentation significative du temps total sur le tapis roulant 4 et 12 heures après ladministration, mais au jour 42, les doses de 30 et 60 mg nétaient plus différenciables du placebo. . Tout au long de ladministration chronique, aucun rebond na été observé dans les groupes de traitement à libération prolongée de mononitrate disosorbide.
Données regroupées de deux autres essais, comparant les comprimés de mononitrate disosorbide à libération prolongée à 60 mg une fois par jour, ISDN à 30 mg QID et placebo QID chez les patients souffrant dangor chronique stable utilisant un schéma croisé randomisé, en double aveugle, à trois voies, a révélé des augmentations statistiquement significatives des temps de tolérance à leffort pour les comprimés à libération prolongée de mononitrate disosorbide par rapport au placebo aux heures 4, 8 et 12 et au RNIS à heure 4. Les augmentations de la tolérance à lexercice au jour 14, bien que statistiquement significatives par rapport au placebo, étaient environ la moitié de celles observées au jour 1 de lessai.