États-Unis Food and Drug Administration

Annonce de sécurité – Informations supplémentaires pour les patients
Informations supplémentaires pour les professionnels de la santé
Résumé des données

Annonce de sécurité

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis informe le public que des doses chroniques élevées (400-800 mg / jour) du médicament antifongique Diflucan (fluconazole) peuvent être associées à un ensemble rare et distinct danomalies congénitales chez les nourrissons dont les mères ont été traitées avec le médicament pendant le premier trimestre de la grossesse. Ce risque ne semble pas être associé à une dose unique et faible de fluconazole 150 mg pour traiter une mycose vaginale (candidose).

Il existe plusieurs rapports de cas publiés des anomalies congénitales chez les nourrissons dont la mère a été traitée par fluconazole à haute dose (400-800 mg / jour) pour des infections fongiques graves et potentiellement mortelles pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre (voir le résumé des données ci-dessous) .1-4. observés chez ces nourrissons sont répertoriés dans le tableau 1.

Sur la base de ces informations, la catégorie de grossesse pour les indications du fluconazole (autres que la candidose vaginale) a a été modifiée de la catégorie C à la catégorie D. La catégorie de grossesse pour une dose unique de fluconazole 150 mg pour traiter la candidose vaginale na pas changé et reste la catégorie C.

La catégorie de grossesse D signifie quil existe des preuves positives de la présence dun fœtus humain risque basé sur des données humaines, mais les avantages potentiels de lutilisation du médicament chez les femmes enceintes atteintes daffections graves ou potentiellement mortelles peuvent être acceptables malgré ses risques.

Les professionnels de la santé doivent être conscients des risques potentiels liés à lutilisation à long terme et à forte dose de fluconazole et conseiller les patients si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant quelle prend le médicament.

Informations supplémentaires pour les patientes

• Lutilisation à long terme de fluconazole à forte dose (400-800 mg / jour) pendant les trois premiers mois de la grossesse (premier trimestre) peut être associée à un ensemble rare et distinct danomalies congénitales chez les nourrissons.
• Une dose unique de fluconazole 150 mg pour traiter linfection vaginale à levures pendant la grossesse ne semble pas être associée aux anomalies congénitales.
• Les patientes doivent informer leur professionnel de la santé si elles sont enceintes ou tombent enceintes pendant qu’elles prennent du fluconazole.
• Les effets secondaires liés à l’utilisation du fluconazole doivent être signalés au programme MedWatch de la FDA, en utilisant les informations de la rubrique «Contactez-nous « au bas de la page.

Informations supplémentaires destinées aux professionnels de la santé

• La catégorie de grossesse pour une dose unique de 150 mg de fluconazole pour la candidose vaginale est la catégorie C basée sur les données détudes animales qui ont montré un effet indésirable sur le fœtus. Il ny a pas détudes adéquates et bien contrôlées sur le fluconazole chez la femme enceinte. Les données humaines disponibles ne suggèrent pas un risque accru danomalies congénitales suite à une dose maternelle unique de 150 mg.
• La catégorie de grossesse pour lutilisation du fluconazole pour des indications autres que la candidose vaginale est maintenant la catégorie D. Quelques rapports de cas publiés décrivent un schéma rare danomalies congénitales distinctes chez les nourrissons exposés in utero à de fortes doses de fluconazole maternel (400-800 mg / jour) pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre.
• Les caractéristiques observées chez ces nourrissons comprennent brachycéphalie, faciès anormal, développement calvarial anormal, fente palatine, courbure fémorale, côtes fines et os longs, arthrogrypose et cardiopathie congénitale. Ces effets sont similaires à ceux observés dans les études animales.
• Si le fluconazole est utilisé pendant la grossesse, ou si une patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend du fluconazole, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Les événements indésirables impliquant le fluconazole doivent être signalés au programme FDA MedWatch en utilisant les informations de la case «Contactez-nous» au bas de cette page.

Résumé des données

Plusieurs rapports de cas publiés dans la littérature médicale décrivent des anomalies congénitales rares et distinctes chez les nourrissons dont les mères ont été traitées avec du fluconazole chronique à haute dose (400-800 mg / jour) pour des infections fongiques au cours du premier trimestre de la grossesse .1-4 Quatre rapports concernaient lutilisation maternelle de fluconazole intraveineux chronique à haute dose pour la méningite coccidioïde et un rapport concernait une mère séropositive au virus de limmunodéficience humaine (VIH) qui avait reçu du fluconazole oral à haute dose chronique pour une candidose vaginale. Les cas associés à lutilisation de fluconazole à fortes doses partageaient tous certaines caractéristiques avec le trouble génétique autosomique récessif connu sous le nom de syndrome dAntley-Bixler. Cette combinaison danomalies congénitales survient rarement dans la population générale et est similaire aux anomalies observées chez les animaux suite à une exposition in utero au fluconazole.

Le fluconazole chronique à forte dose peut être tératogène chez lhomme lorsquil est utilisé au cours du premier trimestre de grossesse; cependant, lampleur de ce risque tératogène potentiel pour lhomme est inconnue. Les cinq rapports danomalies congénitales distinctes et rares à la suite dune exposition in utero chronique à forte dose au fluconazole suggèrent un effet seuil potentiel du médicament pour une embryopathie au fluconazole.

Les données disponibles dans la littérature médicale ne suggèrent pas dassociation entre lutilisation de fluconazole par voie orale à faible dose au cours du premier trimestre de la grossesse et les anomalies congénitales.5-11 Les quelques études épidémiologiques publiées sur lexposition in utero à de faibles les doses de fluconazole (la plupart des patients ont reçu une dose orale unique de 150 mg) nont montré aucun schéma constant danomalies chez les nourrissons atteints; cependant, la plupart de ces études étaient trop petites pour détecter avec précision un risque accru danomalies congénitales majeures dans lensemble.7, 9-11 De plus, aucune de ces études nétait suffisamment grande pour détecter avec précision un risque accru danomalies congénitales syndrome.

Tableau 1.

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Exposition prénatale au fluconazole: un phénotype dysmorphique identifiable. Malformations congénitales Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Anomalies congénitales induites par le fluconazole chez trois nourrissons. Clin Infect Dis. 1996; 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Malformations congénitales chez un nourrisson né dune femme traitée par fluconazole. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Syndrome de malformations multiples suite à lutilisation du fluconazole pendant la grossesse: rapport dune patiente supplémentaire. Suis J Med Genet. 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Fluconazole et grossesse: résultats dune étude de surveillance des événements sur ordonnance. Int J Gynecol Obstet. 1992; 37 (Suppl): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Sécurité du fluconazole dans le traitement de la candidose vaginale. Une étude de suivi des événements sur ordonnance, avec une référence particulière à lissue de la grossesse. Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L., et al. Évaluation prospective de lissue de la grossesse après une exposition au fluconazole au premier trimestre. Suis J Obstet Gynecol. 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Fluconazole tératogénicité. Prenat Diagn. 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Résultats de la grossesse après exposition maternelle au fluconazole. Pharmacothérapie. 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Risque de malformations et autres issues chez les enfants exposés au fluconazole in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Utilisation maternelle de fluconazole et risque de malformations congénitales: une étude de cohorte basée sur la population danoise. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 172-6.

Informations connexes

• Informations sur le fluconazole (commercialisé sous le nom de Diflucan)
• Podcast sur la sécurité des médicaments de la FDA pour Professionnels de la santé: Lutilisation à long terme de Diflucan (fluconazole) à haute dose pendant la grossesse peut être associée à des anomalies congénitales chez les nourrissons
• Comunicado de Seguridad de Medicamentos de la FDA: El uso prolongado de dosis altas de Diflucan (fluconazol) durante el embarazo podría estar asociado con defectos congínitos en infantes