Efficacité de lescitalopram par rapport au citalopram: une méta-analyse

Résumé

Le but de cette revue était dévaluer la pertinence clinique de lefficacité antidépressive relative de escitalopram et citalopram par méta-analyse. Des études sur le trouble dépressif majeur (TDM) avec les bras de traitement escitalopram et citalopram ont été identifiées. Les patients adultes devaient répondre aux critères du DSM-IV pour le TDM. Le critère de jugement principal était la différence de traitement dans le score total de léchelle de dépression Montgomery-Asberg (MADRS) à la semaine 8 (ou la dernière évaluation si < 8 semaines). Les critères de jugement secondaires étaient la réponse (50% damélioration par rapport au départ) et la rémission (MADRS ⩽12). Une recherche dans la littérature et les sites Web a révélé huit essais contrôlés randomisés (ECR) et un essai naturaliste, avec un total de 2009 patients (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Lescitalopram sest avéré significativement plus efficace que le citalopram dans leffet global du traitement, avec une différence de traitement moyenne estimée de 1,7 point à la semaine 8 (ou dernière évaluation si < 8 semaines) sur le MADRS (95% IC 0,8–2,6, p = 0,0002) (six ECR ont utilisé le MADRS), et du taux de répondeurs (8,3 points de pourcentage, IC à 95% 4,4–12,3) (huit ECR) et du taux de réémetteur (17,6 points de pourcentage, IC à 95% 12,1– 23.1) analyses (rapportées pour quatre ECR), correspondant à des valeurs de nombre à traiter (NNT) de 11,9 (p < 0,0001) pour la réponse et 5,7 (p < 0,0001) pour la rémission. Les odds ratios globaux étaient de 1,44 (p < 0,0003) pour la réponse et 1,86 (p < 0,0001) pour la rémission, en faveur de lescitalopram. Dans cette méta-analyse, lefficacité supérieure statistiquement significative de lescitalopram par rapport au citalopram sest avérée cliniquement pertinente.

Introduction

Lescitalopram sest avéré avoir une efficacité supérieure à dautres antidépresseurs dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) dans un certain nombre détudes individuelles et dans une série de méta-analyses. Lescitalopram sest révélé supérieur à la paroxétine (Boulenger et al., 2006; Kasper et al., 2009) dans une étude prospective en double aveugle et dans des méta-analyses dessais contrôlés randomisés (ECR) comparant lescitalopram aux antidépresseurs couramment prescrits (Kennedy et al.2006, 2009). La supériorité de lescitalopram est encore plus nette dans la dépression sévère, comme lont montré des études individuelles dans lesquelles il a été comparé au citalopram (le mélange racémique descitalopram et de lénantiomère R), à la paroxétine et à la venlafaxine (Boulenger et al., 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al., 2005) et apparaît dans plusieurs méta-analyses (Auquier et al., 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al., 2004; Llorca et al., 2005). Létude de Moore et al. (2005) a été conçu pour tester de manière prospective une éventuelle différence entre 20 mg descitalopram et 40 mg de citalopram chez des patients souffrant de dépression sévère, et la différence observée de 2,1 était significative et cliniquement pertinente. Chez les patients souffrant de dépression très sévère, leffet du traitement est encore plus frappant. Dans létude de Yevtushenko et al. (2007) dans la dépression sévère (MADRS ⩾30, sauf pour 12 patients) une différence de 3,51 pour 10 mg descitalopram par rapport à 20 mg de citalopram augmente à 3,99 dans la dépression très sévère (MADRS ⩾35). La supériorité de lescitalopram par rapport au citalopram doit être considérée dans le contexte de la rareté des études montrant une différence significative entre les antidépresseurs. Seuls trois antidépresseurs (clomipramine, venlafaxine, escitalopram) se sont avérés avoir au moins deux études montrant une supériorité par rapport à un antidépresseur standard dans des conditions de comparaison équitable (Montgomery et al., 2007).

Cette méta-analyse examinée a été publiée données et données disponibles sur les sites Web accessibles au public de toutes les études avec les bras de traitement escitalopram et citalopram chez des patients atteints de TDM afin dévaluer la supériorité potentielle de lescitalopram et de la placer dans la perspective dune différence cliniquement pertinente.

Méthodes

Identification des études

Plusieurs recherches informatiques à laide de Medline (1966 – juin 2009), EMBASE (1998–2009) et la Collaboration Cochrane (1980 – juin 2009) ont été menées. Les mots clés, dont escitalopram ET citalopram ET (dépression ou trouble dépressif majeur ou épisode dépressif majeur), ont été spécifiés. Des études supplémentaires dans nimporte quelle langue ont été recherchées dans les listes de références des articles récupérés. Les essais non publiés ont été identifiés par le biais de la base de données des essais contrôlés, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com et du service de récupération informatique des informations sur les projets scientifiques (CRISP) du National Institute of Health (1972–2005).En outre, les sites denregistrement dessais cliniques suivants ont été consultés: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials et www.controlled-trial .com.

Extraction des données

Pour la plupart des études, les variables continues étaient basées sur lensemble danalyse complet (FAS), comprenant les patients qui avaient été randomisés pour recevoir un traitement, avaient reçu au moins un dose du médicament à létude et avait au moins une évaluation defficacité post-initiale valide. Une analyse a également été réalisée sur lensemble en intention de traiter (ITT), comprenant tous les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à létude.

Résultats de léchelle dévaluation continue

Tous les études ont fourni des informations sur les moyens appropriés, parfois uniquement sous forme de graphiques, soit à des moments précis, soit à des changements par rapport à la ligne de base à des moments spécifiques / point final et par taille déchantillon de groupe. La plupart des études ont fourni des informations sur les écarts types (s.d.) ou les erreurs standard de la moyenne (s.e.m), soit directement, soit sur les différences entre les changements moyens par rapport à la valeur de départ (s.e.d.) dans différents bras de traitement. Dans ce dernier cas, en supposant des variances égales entre les groupes comparés, le s.d. a été estimée à partir de léquation:

où n1 et n2 sont des tailles déchantillon pour les groupes 1 et 2, respectivement.

Si de telles mesures de variabilité nétaient pas présentes, elles étaient imputées à partir de valeurs p exactes ou de valeurs p avec des limites suffisamment étroites (par exemple 0,01 < p < 0,05 ou p < 0,001) à partir de tests comparant deux groupes. Dans ce dernier cas, la limite supérieure de lintervalle de valeur p a été utilisée pour imputer les estimations de la variabilité. Étant donné que la différence entre les deux groupes comparés a été fournie avec la taille des échantillons par groupe, et en supposant des variances égales entre les groupes comparés, le s.d. pourrait être calculé en inversant la valeur p avec la distribution t inverse appropriée.

Une étude a indiqué la longueur dun intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95% et la assimilée à z0,95 · sed = 1,645 · Sed, le sem de chaque changement par rapport à la ligne de base a été estimé (en supposant des variances égales entre les groupes). Lutilisation dun fractile normal conduit à un s.d. estimé plus élevé. quune valeur t appropriée avec des degrés de liberté égal à la somme des tailles déchantillon des deux groupes moins 2.

Pour certaines études, les estimations de variabilité appropriées ou les valeurs p raisonnablement exactes nont pas été fournies, car ces études a indiqué p > 0,05 ou que la comparaison était «non significative» (ce qui est identique). Pour ces études, les sds ont été imputés en supposant que p = 0,25 et la méthode dinversion ci-dessus a été appliquée à cette valeur p. Cette méthode a produit des sds plus grands que ceux qui pourraient être estimés à partir de graphiques (qui sont remarquablement constants) et auront donc tendance à produire des estimations atténuées vers lhypothèse nulle.

Nombre ou relatif résultats de fréquence (réponse et rémission)

Dans toutes les études rapportant ce résultat, un répondeur a été défini comme un résultat binaire indiquant un changement de ⩾50% par rapport à la valeur initiale. La rémission basée sur le MADRS a été définie comme un score MADRS ⩽12 , tandis que pour HAMD17, cétait un score ⩽7. ou pour lun ou lautre de ces résultats, certaines ont rapporté des estimations (prédictions issues danalyses de régression logistique) par groupe de traitement, tandis que dautres ont rapporté des estimations non ajustées) telles que «107/157». Dans le premier cas, les estimations ajustées ont été converties en nombre de patients qui, par exemple, étaient en rémission en multipliant les prédictions estimées par la taille de léchantillon de SAF par traitement. Dans ce dernier cas, les nombres «bruts» ont été utilisés. Par conséquent, les métadonnées de réponse et de rémission sont constituées de chiffres ajustés et non ajustés. Le nombre de patients répondant ou en rémission, ainsi que la taille des échantillons des sous-traitements, ont été extraits des études. La taille des échantillons ITT des sous-traitements a été utilisée comme dénominateur dans les analyses des répondeurs et des rémetteurs, de sorte que les patients exclus du SAF ont été traités comme non-répondeurs et / ou non-rémetteurs.

Traitement préliminaire des données

Résultats de l’échelle de notation continue (MADRS et HAMD17)

Pour chaque étude, la différence entre le changement moyen entre le départ et la semaine 8 (ou la dernière évaluation pour les études < 8 semaines) entre lescitalopram et le citalopram a été estimé avec leurs variances / sem correspondantes Pour les études avec plus dune dose descitalopram ou de citalopram (Burke et al., 2002, Yevtushenko et al., 2007), seules les doses correspondantes ont été utilisées (cest-à-dire 10 mg / j descitalopram contre 20 mg / j de citalopram ou 20 mg / j. escitalopram contre 40 mg / j de citalopram). La différence de changement moyen par rapport à la valeur de départ et le s.e.m correspondant ont été les données dentrée par étude pour la méta-analyse.

Répondeurs et expéditeurs

Les taux de répondeurs et de remetteurs pour chaque étude ont été convertis en rapports de cotes et en erreurs standard associées. Le logarithme du rapport de cotes et s.e. associé était lentrée par étude pour la méta-analyse.

Nombre nécessaire à traiter (NNT)

Le NNT est linverse de la différence entre les probabilités de répondeur (ou de rémetteur) de deux traitements. On a supposé que la probabilité de répondeur (ou de réémetteur) de chaque traitement était normalement distribuée, avec la moyenne comme probabilité de rémission (ou de réponse) estimée et lerreur standard comme racine carrée de, où p est la probabilité de répondeur (ou de réémetteur) de chaque traitement. Avec ces hypothèses, tous les mécanismes statistiques décrits ci-dessous sappliquent à la différence de probabilité de répondeur (ou de réémetteur) entre les traitements. Après avoir effectué la méta-analyse sur la différence entre les probabilités de répondeur (ou émetteur) entre les traitements et calculé un intervalle de confiance approprié de celui-ci, lestimation ponctuelle et les limites des intervalles de confiance ont été rétrocédées en un NNT estimé (et les intervalles de confiance associés) .

Méthodes statistiques utilisées dans la méta-analyse

Toutes les méta-analyses basées sur les entrées décrites ci-dessus, quel que soit le type de résultat, ont été réalisées à laide du modèle linéaire général à effets fixes décrit dans Hedges & Olkin (1985). Toutes les valeurs de p et tous les intervalles de confiance sont basés sur des considérations bilatérales avec une erreur de type I définie à 0,05.

Résultats

Neuf essais ont été identifiés qui incluaient lescitalopram (n = 995) et le citalopram (n = 1014) bras de traitement (SAF, tableau 1). Certains bras de traitement ont été omis afin de faire une comparaison juste des doses, car il ny avait pas de groupe de 20 mg de citalopram dans létude 5, ni de groupe de 5 mg descitalopram dans létude 8. Les chiffres correspondants dans le FAS étaient lescitalopram (n = 977 ) et le citalopram (n = 989). Toutes les études étaient des ECR, à lexception de létude 9, qui était naturaliste. Deux études ont utilisé uniquement le HAMD17 (Hamilton, 1960) (études 4 et 7), et deux études ont utilisé à la fois le HAMD17 et le MADRS (études 1 et 5). Deux études nont pas rapporté les taux de réponse et de rémission (études 1 et 5). Une seule étude na pas été publiée en tant quarticle évalué par des pairs (étude 1), bien que les données soient rapportées sur le site Web de Forest et que ces données aient été incluses dans des méta-analyses précédentes.

Différence de traitement

Répondeur

Rémission

Discussion

Cette méta-analyse de tous les publics les données disponibles indiquent que lescitalopram a une efficacité supérieure par rapport au citalopram dans le traitement du TDM dans une population de patients comprenant à la fois des troubles modérés et sévères. Il comprend toutes les études disponibles sur le TDM incluant les bras de traitement escitalopram et citalopram (en tête-à-tête, avec un contrôle actif ou contrôlé par placebo) et fournit des preuves supplémentaires dun avantage defficacité statistiquement significatif de lescitalopram par rapport au citalopram.

Cependant, une différence statistiquement significative entre deux traitements peut ne pas refléter des avantages cliniques évidents ou pertinents lors du traitement de patients individuels. Des tests séparés sont généralement appliqués aux données pour tester si des différences statistiques sont susceptibles davoir une pertinence clinique. Il existe plusieurs approches pour déterminer la pertinence clinique. En termes de réglementation, les plus importants sont lanalyse des répondeurs, lanalyse des remetteurs et leffet du traitement (la différence entre deux traitements dans lamélioration de la ligne de base au point final sur une échelle dévaluation standard) (EMEA, 2002).

Les critères utilisés pour établir une différence cliniquement pertinente se sont presque tous concentrés sur une comparaison du médicament et du placebo. La comparaison des différences entre deux traitements actifs appliquant le même critère utilisé pour définir une différence cliniquement pertinente sur léchelle pivot entre médicament actif et placebo est très stricte, car cela signifie que la différence par rapport au placebo du traitement supérieur doit être au moins deux fois supérieure à celle du comparateur antidépresseur. Cependant, 50% de la différence entre le médicament actif et le placebo a également été utilisé comme critère pour indiquer une pertinence clinique probable lors de la comparaison de deux traitements établis (Montgomery & Möller, 2009).

Les études incluses dans la présente méta-analyse comprenaient de grandes études réglementaires parrainées par H.Lundbeck A / S ou Forest Inc., menées principalement chez des patients caucasiens, ainsi que des études plus petites et plus courtes dans différentes populations, par exemple sur Inde (Lalit et al., 2004) et Chine (Li et al., 2006). Même si aucune conclusion solide ne peut être tirée de ces études plus petites individuellement, les résultats sont cohérents avec ceux des essais plus importants.

Létude naturaliste de Lançon et al. (2006), qui était également de petite taille, présente des problèmes méthodologiques inhérents à ce type de plan détude qui compliquent les conclusions qui peuvent être tirées de létude. Il sagit dune étude defficacité avec une conception ouverte non randomisée et le biais de linvestigateur dans le choix du traitement et de lévaluation pourrait avoir influencé le résultat. Il existe des preuves dun biais possible de linvestigateur dans lattribution des patients à différents traitements, car le groupe escitalopram était significativement plus sévèrement déprimé au départ que ceux sous citalopram. Cela aurait pu être une découverte fortuite, mais cela pourrait également refléter lopinion clinique, déjà actuelle, selon laquelle lescitalopram était un traitement plus efficace dans la dépression sévère. Toutes les études defficacité sont ouvertes à ce type de biais. Néanmoins, par souci dexhaustivité, létude a été incluse (Anderson, 2008), mais a été exclue de la méta-analyse des études contrôlées randomisées.

La différence de traitement globale entre lescitalopram et le citalopram était de 1,7 point en faveur de lescitalopram sur léchelle MADRS, qui était statistiquement significative (p < 0,0001). Une mesure directe de la différence cliniquement pertinente peut être prise à partir de la différence observée entre le placebo et le citalopram. Sur la base dune analyse des études dantidépresseurs positifs soumises à la FDA, Kirsch et al. (2002) ont rapporté quune différence denviron 2 points sur HAMD17 entre le médicament et le placebo avait été suffisante pour lapprobation réglementaire. Dans le cas du citalopram, cette différence était de 1,9 point sur HAMD17. La différence entre lescitalopram et le placebo sur le MADRS sest avérée être de 1,9 dans lensemble et 2,1 points dans la dépression sévère dans les études réglementaires sur lescitalopram (Gorman et al., 2002), ce qui indique que la différence denviron 2 points serait considérée comme cliniquement pertinente pour les deux. le MADRS et le HAMD17. Dans une méta-analyse plus récente détudes contrôlées par placebo pour tous les antidépresseurs, y compris une gamme dautres études non réglementaires, la différence rapportée sur HAMD17 était de 1,8 (Kirsch et al., 2008).Étant donné que la présente analyse comprenait un large éventail détudes non réglementaires, une différence de 1,8 point entre lantidépresseur et le placebo doit être considérée comme cliniquement pertinente pour cette population plus large. On pourrait donc conclure que cette différence est cliniquement pertinente. Étant donné que la différence de traitement entre lescitalopram et le citalopram était de 1,7 point, cela est également cliniquement pertinent.

LAgence européenne des médicaments (EMEA) utilise normalement une analyse des répondeurs pour déterminer si une différence statistiquement significative est également cliniquement pertinente. Un avantage statistiquement significatif sur lanalyse des répondeurs en faveur dun antidépresseur par rapport au placebo est normalement considéré par le Comité des médicaments à usage humain (CMPH) comme cliniquement pertinent (EMEA, 2002). Dans une revue des études sur les antidépresseurs contrôlées par placebo soumises pour approbation réglementaire sur une période de 25 ans, Melander et al. (2008) rapportent une différence moyenne dans le pourcentage de répondeurs HAMD17 au placebo de 16 points de pourcentage (IC à 95% 12,0-20,0). La présente analyse de deux antidépresseurs montre un avantage de réponse de 8,3 points de pourcentage et un avantage de taux de rémission de 17,6 points de pourcentage en faveur de lescitalopram par rapport au citalopram. Ces différences se traduisent par des NNT denviron 12 pour la réponse et six pour la rémission.

Une analyse élégante a été réalisée par Lam & Andersen (2006), dans laquelle le Les données contrôlées par placebo sur le citalopram et lescitalopram provenant des mêmes études ont été comparées. Leffet du traitement pour le citalopram par rapport au placebo était constant avec laugmentation de la sévérité initiale mesurée sur le MADRS, mais leffet a augmenté pour lescitalopram. Lavantage de lescitalopram par rapport au citalopram est devenu plus important et sest avéré cliniquement plus frappant dans le traitement des patients présentant une dépression de plus en plus grave. Ces données confirment que lescitalopram a des propriétés différentes en tant quantidépresseur par rapport au citalopram.

Sur la base de la différence de traitement et des NNT dérivés des taux de réponse et de rémission, la supériorité statistiquement significative de lescitalopram par rapport au citalopram peut être considérée comme cliniquement pertinents.

Remerciements

Les auteurs remercient DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) pour son assistance technique dans la préparation du manuscrit. Les auteurs sont entièrement responsables du contenu scientifique de cet article.

Déclaration dintérêt

Thomas Hansen est un employé de H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery a reçu des honoraires de conseil ou des honoraires dAstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M » s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper a reçu des subventions / un soutien à la recherche, des honoraires de consultation et des honoraires au cours des 3 dernières années dAstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier et Wyeth.