Cardura (Français)
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Les symptômes associés à lhyperplasie bénigne de la prostate (HBP), tels que la fréquence urinaire, la nycturie, la faiblesse du courant, lhésitation et la vidange incomplète sont liés à deux composantes, anatomique (statique) et fonctionnelle (dynamique) . La composante statique est liée à une augmentation de la taille de la prostate causée, en partie, par une prolifération de cellules musculaires lisses dans le stroma prostatique. Cependant, la sévérité des symptômes de lHBP et le degré dobstruction urétrale ne sont pas bien corrélés avec la taille de la prostate. La composante dynamique de lHBP est associée à une augmentation du tonus musculaire lisse de la prostate et du col de la vessie. Le degré de tonicité dans cette zone est médié par ladrénorécepteur alpha1, qui est présent en haute densité dans le stroma prostatique, la capsule prostatique et le col de la vessie. Le blocage du récepteur alpha1 diminue la résistance urétrale et peut soulager lobstruction et les symptômes de lHBP et améliorer le débit urinaire.
Hypertension
Le mécanisme daction de CARDURA est un blocage sélectif du sous-type alpha1 (postjonctionnel) dadrénergique récepteurs. Des études chez des sujets humains normaux ont montré que la doxazosine a antagonisé de manière compétitive les effets presseurs de la phényléphrine (agoniste analpha1) et leffet presseur systolique de la noradrénaline. La doxazosin et la prazosine ont des capacités similaires dantagoniser la phényléphrine. Leffet antihypertenseur de CARDURA résulte dune diminution de la résistance vasculaire systémique. Le composé dorigine doxazosine est principalement responsable de lactivité antihypertensive. Les faibles concentrations plasmatiques des métabolites actifs et inactifs connus de la doxazosine (composés 2-pipérazinyl, 6 « et 7″ -hydroxy et 6-et7-O-desméthyl) par rapport au médicament mère indiquent que la contribution même du composé le plus puissant (6 » -hydroxy) à leffet antihypertenseur de la doxazosine chez lhomme est probablement faible. Les métabolites hydroxylés 6 « et 7 » ont démontré des propriétés antioxydantes à des concentrations de 5 μM, in vitro.
Pharmacodynamie
Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Ladministration de topatients CARDURA avec une HBP symptomatique a entraîné une amélioration statistiquement significative du débit urinaire maximal.
Effet sur les patients normotendus atteints dhyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Bien que le blocage des récepteurs alpha1 adrénergiques abaisse également la pression artérielle chez les patients hypertendus présentant une résistance vasculaire périphérique accrue, le traitement par CARDURA des hommes normotendus atteints dHBP na pas entraîné deffet abaissant la pression artérielle cliniquement significatif (Tabl e 4). La proportion de patients normotendus avec une pression artérielle systolique assise inférieure à 90 mmHg et / ou une pression artérielle diastolique inférieure à 60 mmHg à tout moment pendant le traitement par CARDURA 1 à 8 mg une fois par jour était de 6,7% avec la doxazosine et ne différait pas significativement (statistiquement) de celle du placebo (5%).
Hypertension
Ladministration de CARDURA entraîne une réduction de la résistance vasculaire insystémique. Chez les patients souffrant dhypertension, il y a peu de changement du débit cardiaque. Les réductions maximales de la pression artérielle se produisent généralement 2 à 6 heures après ladministration et sont associées à une légère augmentation de la fréquence cardiaque debout. Comme les autres agents bloquants alpha1-adrénergiques, la doxazosine a un effet plus important sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque en position debout.
Pharmacocinétique
Absorption
Après ladministration orale de doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques maximales de CARDURA surviennent environ 2 à 3 heures. La biodisponibilité est denviron 65%, reflétant le métabolisme de premier passage de la doxazosine par le foie.Leffet des aliments sur la pharmacocinétique de CARDURA a été examiné dans une étude croisée menée auprès de douze sujets hypertendus. Des réductions de 18% de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) et de 12% de laire sous la courbe concentration-temps (ASC) sont survenues lorsque CARDURA était administré avec des aliments. Aucune de ces différences nest cliniquement significative.
Dans une étude croisée menée auprès de 24 sujets normotendus, la pharmacocinétique et linnocuité de la doxazosine se sont avérées similaires avec les schémas posologiques du matin et du soir. LASC après ladministration du matin était cependant 11% inférieure à celle après ladministration du soir et le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration après ladministration du soir était significativement plus tardif quaprès ladministration du matin (5,6 contre 3,5 heures).
Distribution
Aux concentrations plasmatiques atteintes par les doses thérapeutiques, environ 98% du médicament en circulation est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
CARDURA est largement métabolisé dans le foie, principalement par O-déméthylation du noyau quinazoline ou hydroxylation du groupement benzodioxane. Des études in vitro suggèrent que la principale voie délimination passe par le CYP 3A4; cependant, les voies métaboliques du CYP 2D6 et du CYP 2C9 sont également impliquées dans une moindre mesure.Bien que plusieurs métabolites actifs de la doxazosine aient été identifiés, la pharmacocinétique de ces métabolites na pas été caractérisée.
Excrétion
Lélimination plasmatique de la doxazosine est biphasique, avec une demi-vie délimination terminale denviron 22 heures . Des études à létat déquilibre chez des patients hypertendus recevant des doses de doxazosine de 2 à 16 mg une fois par jour ont montré une cinétique linéaire et une proportionnalité de la dose. Dans deux études, après ladministration de 2 mg par voie orale une fois par jour, les rapports daccumulation moyens (ASC à létat déquilibre vs ASC de la première dose) étaient de 1,2 et 1,7. Le recyclage entérohépatique est suggéré par un pic secondaire des concentrations plasmatiques de doxazosine.
Dans une étude portant sur deux sujets ayant reçu 2 mg de oxazosine radiomarquée par voie orale et 1 mg par voie intraveineuse à deux reprises, environ 63% de la dose a été éliminée dans les selles et 9% de la dose se trouvait dans les urines. En moyenne, seulement 4,8% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les selles et seule une trace de la radioactivité totale dans la theurine a été attribuée au médicament inchangé.
Populations spécifiques
Gériatrique
La pharmacocinétique de CARDURA chez les sujets jeunes (< 65 ans) et âgés (≥ 65 ans) était similaire pour les valeurs de demi-vie plasmatique et la clairance orale.
Insuffisance rénale
Les études pharmacocinétiques chez les patients âgés et les patients souffrant dinsuffisance rénale nont montré aucune altération significative par rapport aux patients plus jeunes ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Ladministration dune dose unique de 2 mg à des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh Classe A) a montré une augmentation de 40% de lexposition à la doxazosine. Limpact dune insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique de la doxazosine nest pas connue.
Interactions médicamenteuses
Il ny a que des données limitées sur les effets des médicaments connu pour influencer le métabolisme hépatique de la doxazosine (par exemple, la cimétidine).
Cimétidine: Chez des volontaires sains, ladministration dune dose unique de 1 mg de doxazosine le jour 1 dun régime de quatre jours de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 10% de lASC moyenne de la doxazosine et une augmentation légère mais non significative de la Cmax moyenne et de la demi-vie moyenne de la doxazosine.
Les données in vitro dans le plasma humain indiquent que CARDURA na aucun effet sur les protéines liaison de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de lindométacine.
Toxicologie et pharmacologie animales
Une incidence accrue de nécrose myocardique ou de fibrose a été observée dans les études à long terme (6 à 12 mois) rats et souris (exposition 8 fois lexposition humaine à lASC chez le rat et quelque peu équivalente à lexposition à la Cmax humaine chez la souris). Les résultats nont pas été observés à des doses plus faibles. Chez le chien, aucune cardiotoxicité na été observée après 12 mois dadministration orale à des doses qui ont entraîné des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) 14 fois lexposition Cmax chez les humains recevant une dose thérapeutique de 12 mg / jour ou chez les rats Wistar à des expositions Cmax 15 fois lexposition Cmax humaine. Il ny a aucune preuve que des lésions similaires se produisent chez lhomme.
Études cliniques
Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Lefficacité de CARDURA a été largement évaluée chez plus de 900 patients avec lHBP dans des essais en double aveugle contrôlés par placebo. Le traitement par CARDUR a été supérieur au placebo pour améliorer les symptômes des patients et le débit urinaire. Un soulagement significatif avec CARDURA a été observé dès une semaine dans le schéma thérapeutique, les patients traités par CARDURA (N = 173) présentant une augmentation significative (p < 0,01) du débit maximal de 0,8 mL / s par rapport à une diminution de 0,5 mL / s dans le groupe placebo (N = 41). Dans les études à long terme, lamélioration sest maintenue jusquà 2 ans de traitement. Chez 66 à 71% des patients, des améliorations au-dessus de la valeur initiale ont été observées à la fois dans les symptômes et le débit urinaire maximal.
Dans trois études contrôlées par placebo dune durée de 14 à 16 semaines, symptômes obstructifs (hésitation, intermittence, dribbles, faible débit urinaire, vidange incomplète de la vessie) et les symptômes dirritation (nycturie, fréquence diurne, urgence, sensation de brûlure) de lHBP ont été évalués à chaque visite par des questionnaires sur les symptômes évalués par le patient. La gêne des symptômes a été mesurée à laide dun questionnaire Boyarsky modifié. Gravité / fréquence des symptômes a été évaluée à laide dun questionnaire Boyarsky modifié ou dun questionnaire basé sur lAUA. Des évaluations uroflowmétriques ont été effectuées aux moments des concentrations plasmatiques maximales (2 à 6 heures après ladministration) et / ou minimales (24 heures après ladministration) de CARDURA.
Les résultats des trois études contrôlées par placebo (N = 609) montrant une efficacité significative avec 4 mg et 8 mg de doxazosine sont résumés dans le tableau 3. Dans les trois études, CARDURA a donné des résultats statistiquement significatifs soulagement des symptômes obstructifs et irritatifs par rapport au placebo. Des améliorations statistiquement significatives de 2,3 à 3,3 mL / s du débit maximal ont été observées avec CARDURA dans les études 1 et 2, contre 0,1 à 0,7 mL / s avec le placebo.
Tableau 3
Dans une étude à dose fixe (étude 2), le traitement par CARDURA (4 à 8 mg, une fois par jour) a entraîné une amélioration significative et durable du débit urinaire maximal de 2,3 à 3,3 mL / s (tableau 3) par rapport au placebo (0,1 mL / s). Dans cette étude, la seule étude dans laquelle des évaluations hebdomadaires ont été effectuées, une amélioration significative avec CARDURA par rapport au placebo a été observée après une semaine. La proportion de patients ayant répondu avec une amélioration maximale du débit ≥ 3 mL / s était significativement plus élevée avec CARDURA (34 à 42%) quavec le placebo (13 à 17%). Une amélioration significativement plus importante a également été observée dans le débit moyen avec CARDURA (1,6 mL / s) quavec le placebo (0,2 mL / s). Lapparition et lévolution temporelle du soulagement des symptômes et de laugmentation du débit urinaire à partir de létude 1 sont illustrées à la figure 1.
Figure 1: étude 1
Hypertension
Dans une analyse groupée des études dhypertension contrôlées par placebo portant sur environ 300 patients hypertendus par groupe de traitement, la doxazosine, à des doses de 1 à 16 mg administrées une fois par jour, a abaissé la tension artérielle à 24 heures denviron 10/8 mmHg par rapport au placebo en position debout et / 5 mmHg en décubitus dorsal. Les effets de la pression artérielle maximale (1 à 6 heures) étaient plus importants denviron 50 à 75% (cest-à-dire que les valeurs minimales étaient denviron 55 à 70% de leffet maximal), avec les plus grandes différences pic-creux observées dans les pressions systoliques. Il ny avait pas de différence apparente dans la réponse à la pression artérielle des Caucasiens et des Noirs ou des patients de plus et de moins de 65 ans. Dans la même population de patients, les patients recevant CARDURA ont gagné en moyenne 0,6 kg par rapport à une perte moyenne de 0,1 kg pour les patients sous placebo. >
TABLEAU 4: Variations moyennes de la pression artérielle entre la valeur initiale et la moyenne de la phase defficacité finale chez les normotenseurs (TA diastolique < 90 mmHg) dans les États-Unis à double insu, contrôlés par placebo Études avec CARDURA 1 à 8 mg une fois par jour.