Cancer des os chez les chiens
Introduction
Le cancer des os peut survenir en tant que maladie primaire (provient des cellules qui résident normalement dans lespace osseux) ou comme une maladie métastatique (se propage à partir de cancers qui surviennent ailleurs). Chez lhomme, la plupart des tumeurs malignes osseuses sont des métastases qui proviennent de tumeurs extérieures à los (sein, prostate). Les tumeurs osseuses primaires sont moins fréquentes et lostéosarcome (cancer primitif des os résultant de cellules formant des os) est une maladie orpheline, ce qui signifie que ces maladies ont une prévalence si faible quun médecin généraliste ne devrait pas voir plus dun cas en une année. Chez les chiens, le cancer des os peut également survenir en tant que maladie primaire ou métastatique, mais contrairement aux humains, la forme la plus courante de cancer des os chez les chiens aux États-Unis est lostéosarcome. Cela est probablement dû à divers facteurs, y compris un risque relatif plus élevé chez les chiens de grandes et géantes de développer la maladie au cours de leur vie (par rapport aux autres chiens et aussi aux humains), ainsi quà la faible incidence de cancer mammaire chez chiennes aux États-Unis en raison de la pratique de la stérilisation et de lincidence relativement faible dautres carcinomes chez les chiens qui se propagent aux os en général, tels que le cancer de la prostate, du poumon, du côlon et du rein, ainsi que dautres cancers communs des os tels que myélome multiple. Le reste de cette revue se concentrera sur la biologie et le traitement de lostéosarcome.
Lostéosarcome survient chez lhomme, le chien et le chat. Chez lhomme, il sagit principalement dune maladie pédiatrique avec un pic dapparition vers lâge de 15 ans environ. Il est peu fréquent chez les adultes et lincidence augmente quelque peu avec lâge, avec un deuxième pic plus petit après 60 ans. Lostéosarcome primaire est une tumeur rare, avec moins de 1 000 diagnostics par an. Cependant, en raison des caractéristiques démographiques de la maladie (c.-à-d. Le pic chez les adolescents), elle est considérée comme une priorité oncologique. Lostéosarcome est beaucoup plus fréquent chez les chiens que chez les humains (~ 15 fois). On estime quenviron 10 000 nouveaux diagnostics sont effectués chaque année, principalement chez les chiens de grandes et géantes, et il nest observé que rarement chez les chats.
Lostéosarcome représente environ 85% des tumeurs osseuses chez les chiens. Lâge médian au diagnostic est denviron 8 ans, avec un petit pic dincidence chez les jeunes animaux (moins de 3 ans). Pourtant, lorsque leffet de la masse corporelle est pris en compte, le risque global pour un chien de développer un ostéosarcome primaire nest pas amplifié avec lâge. Les chiens pesant plus de 90 lb représentent près dun tiers des cas, et la plupart des tumeurs de ce groupe surviennent dans le squelette appendiculaire (membres). Les chiens de moins de 30 lb représentent moins de 5% des cas, et dans ce groupe, la plupart des ostéosarcomes surviennent dans le squelette axial. Chez le chat, il ny a pas dassociation avec la taille ou la race et la fréquence des tumeurs axiales est à peu près la même que celle des tumeurs squelettiques.
Chez les chiens, lostéosarcome appendiculaire se produit dans la métaphyse (au site des plaques de croissance) , « près du genou et loin du coude. » Parfois, un ostéosarcome se produira dans les chiffres. Lostéosarcome axial peut survenir dans nimporte quel os en dehors des membres (crâne, côtes, colonne vertébrale). Les tumeurs extra-squelettiques sont rares; chez lhomme, ils surviennent presque exclusivement chez ladulte et le plus souvent dans la peau. Chez les chiens, ils peuvent survenir nimporte où, y compris les organes viscéraux (foie, rate, cœur), les yeux, etc.
Étiologie et facteurs de risque de lostéosarcome
Une composante majeure de cette maladie chez les chiens , et peut-être chez les humains, semble être génétique (cest-à-dire héréditaire). Le risque est le plus précisément défini par la masse corporelle, bien quil existe également une corrélation directe avec la taille. Chez les enfants, lostéosarcome est fréquemment observé chez les parents présentant des mutations du gène de susceptibilité au rétinoblastome (RB-1), et ce risque est paternellement imprimé. Chez les chiens, il existe des prédispositions de race claires. Une étude récente de Phillips et de ses collègues publiée dans Genomics (Phillips et al., 2007) a montré que lhéritabilité étroite chez les Scottish Deerhounds était de 0,69; en dautres termes, près de 70% de la cause est due à des traits héréditaires. Lhéritabilité étroite (h2) est la proportion de la variabilité totale due à des facteurs génétiques. Il nest pas surprenant que les facteurs héréditaires représentent une composante importante du risque chez les Scottish Deerhounds; plus de 15% des chiens de cette race meurent dostéosarcome. Le modèle le mieux adapté pour lhérédité des traits de risque chez les Scottish Deerhounds était un gène majeur mendélien avec une expression dominante. En outre, Comstock et ses collègues (Comstock et al., 2006) ont signalé lors de la réunion 2006 Genes Dogs and Cancer (Chicago, IL) quil existe 4 régions du génome qui semblent être associées à un risque accru dostéosarcome chez les Rottweilers, une autre race où le risque apparaît supérieur à ce qui serait attribuable à la seule taille (incidence estimée à plus de 12%).
Les facteurs environnementaux qui augmentent le risque dostéosarcome comprennent une croissance rapide (par conséquent, la nourriture pour chiots de «grande race» a réduit les niveaux dénergie disponible pour augmenter le temps nécessaire à ces chiens pour atteindre leur pleine taille et leur potentiel de masse), sexe (le risque pour les hommes est de 20 à 50% plus élevé) et des implants métalliques pour réparer les fractures. Les traumatismes chroniques et les fractures microscopiques ont été proposés comme facteurs de risque, mais cela est difficile à prouver de manière concluante. Il y a eu une étude du groupe David Waters (Cooley et al., 2002), où les données denquête fournies par les propriétaires ont montré une augmentation du risque de développer un ostéosarcome chez les chiens castrés ou castrés à un âge précoce. Le risque relatif estimé à partir de cette étude était jusquà 4 fois plus élevé pour les chiens stérilisés avant un an que pour les chiens intacts. Le groupe de Glickman a publié des données similaires en 1998 sur la base d’une analyse des cas dans la base de données médicales vétérinaires (Ru et al., 1998). Ces études ont suscité un débat et une inquiétude importants parmi les vétérinaires et les propriétaires. Néanmoins, les résultats nont pas été reproduits de manière cohérente dans dautres grandes études de population (par exemple, Phillips et al et Scottish Deerhounds). Bien que ces résultats aient pu augmenter la réticence de certains propriétaires à castrer ou à stériliser les chiens, la possible multiplication par 3 du risque dostéosarcome chez les femelles doit être placée dans le contexte du risque réduit de 80 à 260 fois de cancer mammaire par stérilisation précoce, et la multiplication par 4 possible du risque chez les hommes doit être replacée dans le contexte des problèmes de comportement, tels que lagression territoriale, litinérance, le comportement de marquage et les problèmes physiologiques tels que lhyperplasie prostatique et les cancers des testicules qui apparaissent plus fréquemment (ou exclusivement) chez lhomme intact chiens.
Histoire naturelle de lostéosarcome canin
Il existe trois types histologiques courants dostéosarcome: ostéoblastique, où les cellules tumorales produisent de grandes quantités dostéoïde tumoral; chondroblastique, où les cellules tumorales produisent du cartilage (chondroïde) en plus dune certaine quantité dostéoïde tumoral (sans ostéoïde, le diagnostic est un chondrosarcome); et fibroblastique, où les cellules tumorales sont principalement des fibroblastes et peuvent produire à la fois du collagène et des ostéoïdes tumoraux. La maladie est hautement métastatique et se propage à distance principalement aux poumons et à dautres sites osseux. Lostéosarcome peut également métastaser aux ganglions lymphatiques et aux organes intra-abdominaux. Le schéma métastatique est similaire pour les chiens et les humains.
Diagnostic de lostéosarcome canin
Le diagnostic est basé sur les signes cliniques, limagerie et la biopsie. Les signes cliniques de lostéosarcome appendiculaire vont de la boiterie légère avec quelques signes de douleur aux fractures pathologiques. Les signes dostéosarcome axial et extra-squelettique dépendent du site. Limagerie comprend des radiographies denquête et peut être complétée par limagerie par résonance magnétique (IRM) et / ou la tomodensitométrie (TDM) et la scintigraphie nucléaire. Les études dimagerie doivent inclure le site tumoral primaire et les sites communs de métastases. Les signes radiographiques de lostéosarcome peuvent aller dune lyse sévère à des lésions sévèrement sclérotiques (augmentation de la densité ou durcissement) avec formation osseuse nouvelle. Il y a généralement une perte de détail trabéculaire (interne) et une démarcation indistincte de la tumeur, un gonflement des tissus mous associé, une lyse de la limite externe (cortex) et des réactions périostées exubérantes qui forment le soi-disant «triangle de Codman». Bien que cela soit fréquent, il nest pas toujours présent et ne doit pas être considéré comme le déterminant majeur pour établir ou exclure un diagnostic. Lostéosarcome traverse rarement lespace articulaire, sauf pour un type inhabituel dostéosarcome nécrosant du tibia qui est observé chez les terriers écossais et dautres petits chiens.
La scintigraphie nucléaire est très sensible, mais pas spécifique pour identifier les lésions associées à lostéosarcome , car toute région dactivité ostéoblastique (croissance ou remodelage osseux) sera identifiée (cest-à-dire arthrite). La scintigraphie nucléaire est utile pour déterminer létendue de la tumeur primaire. La cytologie par aspiration à laiguille fine est couramment utilisée comme complément pour confirmer un diagnostic radiographique. La cytologie seule nest généralement pas suffisante pour poser un diagnostic définitif, mais la présence de « cellules témoins » avec un matériau éosinophile, des cellules granulaires et une taille et une forme de cellule variables peuvent soutenir le diagnostic. Le diagnostic définitif nécessite une biopsie, qui peut être obtenue par une biopsie incisionnelle ouverte, une biopsie au trépan ou une aiguille de biopsie de la moelle osseuse de Jamshidi. La précision du diagnostic est de presque 100% pour les biopsies ouvertes, ~ 95% pour les tréphins et > 90% pour les biopsies à laiguille de Jamshidi. Les biopsies doivent être obtenues à partir du centre de la lésion, et si une procédure dépargne des membres est choisie, le chirurgien pratiquant la chirurgie doit effectuer la biopsie dans la mesure du possible.
Le pathologiste définira le type de cellule (ostéoblastique, chondroblastique, fibroblastique, mixte), le grade (pléomorphisme, fraction proliférative, etc.), et vérifiera la présence dune tumeur ostéoïde, qui est diagnostique.Dautres tests de confirmation peuvent inclure limmunohistochimie, la coloration de lostéocalcine, de lostéonectine et de la phosphatase alcaline (ALP).
Stadification et pronostic de lostéosarcome canin
La stadification utilise le «TNMG» (tumeur, nœud , métastase, grade) système. Le stade I comprend les tumeurs de bas grade (G1) sans signe de métastase; le stade II comprend les tumeurs de haut grade (G2) sans métastase; et le stade III comprend les chiens atteints dune maladie métastatique. Les sous-stades «a» et «b» reflètent respectivement les lésions intramédullaires (T1) et la diffusion extramédullaire locale (T2). La plupart des chiens atteints dostéosarcome sont diagnostiqués au stade IIb.
Chez les enfants, le siège de la maladie primaire est pronostique avec des tumeurs dans lextrémité distale portant le meilleur pronostic, des tumeurs dans le fémur distal portant un pronostic intermédiaire et des tumeurs dans le squelette axial portant le pire pronostic. Chez le chien, les tumeurs de la mandibule et de lomoplate portent le meilleur pronostic avec une survie médiane de ~ 18 mois, les tumeurs appendiculaires ont un pronostic intermédiaire avec une survie médiane de ~ 11 mois, les tumeurs de la colonne vertébrale et du crâne portent un pire pronostic avec une survie médiane denviron 6 mois, et les tumeurs extra-squelettiques portent le pire pronostic avec une survie médiane denviron 2 mois.
La taille de la tumeur est pronostique (plus la tumeur est grosse, le pire pronostic), tout comme lâge (les jeunes chiens faire pire). Les taux sériques dALP sont également prédictifs. Les chiens avec des niveaux préopératoires dALP > 110 U / L ont un pronostic pire que les chiens avec ALP
Traitement de lostéosarcome canin
Lostéosarcome chez le chien est une maladie traitable, mais généralement non guérissable. Même maintenant, la décision se résume généralement à «jambe ou vie». Des durées de survie denviron 1 an (ou environ 10% de la vie) sont réalisables pour 50% des chiens atteints dostéosarcome traités selon la norme de soins actuelle (~ 50% des cas), et certains chiens peuvent survivre 5 à 6 ans après le diagnostic . La norme de soins est la chirurgie (amputation de la chirurgie dépargne des membres) avec chimiothérapie adjuvante. Le choix des médicaments de chimiothérapie ne semble pas avoir un grand impact sur la survie, de sorte que la toxicité anticipée, la qualité de vie et le coût ont tendance à être des facteurs déterminants. À lheure actuelle, le médicament de choix dans la plupart des cas est le carboplatine. La chimiothérapie nest recommandée que lorsque la tumeur primaire est retirée. Il est inefficace dans les cas qui ne sont pas des candidats chirurgicaux. Il est important de noter que cette tumeur ne répond pas bien aux autres traitements et que tout autre traitement que les soins standard doit être considéré comme palliatif. Aucun traitement à base de plantes ou «alternatif», y compris lartémisine, na démontré son efficacité dans les essais cliniques contrôlés.
La chirurgie est le pilier du contrôle local. Dans la plupart des cas, il procure un soulagement immédiat de la douleur avec un haut niveau de fonction. La seule contre-indication est une mauvaise solidité structurelle (pas de taille). La sélection des cas et un chirurgien expérimenté (et une équipe de rétablissement) sont importants. La physiothérapie et la réadaptation semblent améliorer la qualité de vie et la satisfaction des patients et des propriétaires. Des thérapies complémentaires comme le massage peuvent également être bénéfiques. Les complications sont plus fréquentes avec les chirurgies épargnant les membres, où linfection est lévénement indésirable le plus courant. Curieusement, les chiens qui contractent des infections sur le site chirurgical et qui répondent bien au traitement antimicrobien ont de meilleurs résultats que les chiens qui ne contractent pas dinfections. Cela a été postulé comme secondaire à lactivation des réponses immunitaires antitumorales en tant queffet témoin de la réponse à linfection.
La radiothérapie fournit un contrôle local et est palliative. Lutilisation de la radiothérapie noffre aucun avantage supplémentaire pour la survie globale. Généralement, il ny a pas deffets secondaires et plus de 70% des chiens traités montrent une amélioration, notamment en ce qui concerne la douleur. Cependant, les chiens qui ne sont pas traités chirurgicalement présentent un risque très élevé de développer des fractures pathologiques. Une approche utilisant la radiochirurgie stéréotaxique (STS) a récemment été adaptée pour une utilisation chez les chiens et est disponible dans diverses institutions aux États-Unis (par exemple, lUniversité de Floride, lUniversité dÉtat du Colorado et dautres). Il est trop tôt pour déterminer comment cette approche se comparera à la chirurgie conventionnelle ou à la chirurgie épargnant les membres.
Les métastases sont courantes et presque inévitables. Le traitement peut inclure une métastasectomie pulmonaire. Le traitement des métastases nest recommandé que si la tumeur primitive reste en rémission complète et sil ny a que 1 ou 2 nodules détectables dans les poumons sur trois vues thoraciques. Les résultats des scintigraphies osseuses doivent être négatifs. La survie médiane après une métastasectomie pulmonaire peut aller jusquà 6 mois, mais sans intervention, la survie est généralement inférieure à 2 mois.
Dautres thérapies adjuvantes ont été testées. Limmunothérapie non spécifique utilisant un agent appelé L-muramyl-tripeptide-phosphatidyléthanolamine (L-MTP-PE ou 3-mifamurtide) en complément de lamputation + cisplatine a montré une survie médiane de 14 mois avec 40% des chiens survivant 2 ans (Kurzman et al., 1995).Ce composé est à nouveau testé en tant que complément possible à la norme de soins actuelle, et il a récemment été démontré quil améliorait la survie des enfants atteints dostéosarcome lorsquil était associé à une thérapie de soins standard. Aucune autre thérapie ne sest révélée prometteuse jusquà présent, bien quil existe de nombreux essais cliniques en cours utilisant des composés activant le système immunitaire (TNF, FasL) ou des médicaments ciblés (Rapamycine). Un exemple dun tel essai a été récemment publié (Paoloni et al., 2009), et bien que lamélioration du niveau de soins soit marginale, il documente linfrastructure disponible pour étudier de nouvelles approches pour cette maladie.
Le Avenir de la prévention, du diagnostic et de la thérapie
Les travaux en cours soutenus par la AKC Canine Health Foundation, les National Institutes of Health et dautres agences permettent de découvrir rapidement les facteurs de risque, la causalité et de nouvelles cibles potentielles pour le traitement du cancer des os . Les rapports de deux groupes (Gavin et al. Du Minnesota (Gavin et al., 2009) et Duval et al. Du Colorado (Duval et al., 2009)) lors de la 5e réunion Genes Dogs and Cancer en 2009 (Orlando, FL) ont montré un gène des signatures qui pourraient distinguer les chiens en fonction de la réponse au traitement ou des résultats de survie globale. Un affinement supplémentaire de ce travail pourrait conduire à des tests prédictifs qui permettraient aux propriétaires de prendre des décisions éclairées concernant le traitement, en fonction de la probabilité que leur chien ait une tumeur susceptible de répondre (ou non) à la chirurgie conventionnelle associée à une chimiothérapie adjuvante. Les données de Gavin sont complémentaires aux résultats publiés par Thomas et al. (Thomas et al., 2009) montrant que le bagage génétique (race) d’un chien influence non seulement le risque de développer une tumeur, mais également le comportement tumoral. Les approches innovantes utilisant limmunothérapie basée sur les gènes et les thérapies ciblées semblent également prometteuses pour améliorer les résultats de cette maladie. Et enfin, des travaux récemment publiés ainsi que des travaux à paraître prochainement issus dune collaboration de longue date entre notre groupe et le groupe Breen, ainsi que dautres (Selvarajah et al., 2009) montrent une similitude remarquable dans les ostéosarcomes canins et humains. au niveau moléculaire. Ces données valideront davantage les opportunités de développement de nouveaux traitements qui amélioreront simultanément la santé et le bien-être de nos chiens et de nos enfants.
Comstock, K.E. et coll. (2006). Régions du génome canin associées à lostéosarcome identifiées par une étude dassociation cas-témoin du génome entier. Article présenté à: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).
Duval, D.L. et coll. (2009). Marqueurs moléculaires de la progression métastatique et de la résistance chimiothérapeutique dans lostéosarcome canin. Article présenté à: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).
Kurzman, I.D. et coll. (1995). Traitement adjuvant de lostéosarcome chez le chien: résultats dessais cliniques randomisés utilisant une combinaison de muramyl tripeptide encapsulé dans des liposomes et de cisplatine. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.
Paoloni, M.C. et coll. (2009). Lancement dune nouvelle infrastructure préclinique: un consortium dessais comparatifs en oncologie a dirigé le ciblage thérapeutique du TNFalpha sur le système vasculaire cancéreux. PLoS ONE 4, e4972.
Ru, G. et al. (1998). Facteurs de risque liés à lhôte pour lostéosarcome canin. Vet J 156, 31-39.
Selvarajah, G.T. et coll. (2009). Le profilage de lexpression génique de lostéosarcome canin révèle des gènes associés à des temps de survie courts et longs. Mol Cancer 8, 72.
Thomas, R. et al. (2009). Influence du fond génétique sur les caryotypes tumoraux: preuves daberrations cytogénétiques associées à la race dans lostéosarcome appendiculaire canin. Chromosome Res 17, 365-377.