Tyttö, jolla on luukleroosi ja murtuma

TAPAUKSEN KUVAUS

Aiemmin kunnossa oleva ja kunnossa oleva viisivuotias tyttö esitettiin ensiapuosastolle oikean lonkan kipu ja löysä pienen pudotuksen jälkeen pelivälineistä. Röntgenkuvantaminen vahvisti reisiluun murtuman ja diffuusin skleroosin läsnäolon ristiluussa, lantiossa ja kahdenvälisissä proksimaalisissa reisiluissa (kuva 1). MRI-tutkimus paljasti kuulokanavien, optisten kanavien ja foramen magnumin lievän ahtauman ilman hermopakistusta. DEXA (kaksoisenergian röntgensäteilyabsorptiometria) -skannaus osoitti huomattavasti lisääntynyttä luun tiheyttä, ja koko kehon ikä-sovitettu z-pisteet olivat +14. Luuytimen aspiraatti oli normaalia. Potilaalla ei ollut muuta merkittävää sairaushistoriaa eikä hänellä ollut mitään säännöllisiä lääkkeitä. Perheen historiaa ei ollut, mutta äidillä on myös lisääntynyt luun mineraalitiheys.

Lonkkaröntgenkuva.

KESKUSTELU

Luu on dynaaminen kudos, jota jatkuvasti muutetaan tai muunnellaan. Se koostuu erikoistuneista luusoluista, mineralisoidusta ja mineralisoimattomasta sidekudosmatriisista ja tiloista, mukaan lukien luuytimen ontelo, verisuonikanavat, kanava- ja aukot, jotka sisältävät osteosyyttejä. Luusolujen kaksi päätyyppiä ovat osteoblastit ja osteoklastit (1). Osteoklastit ovat monituumaisia soluja, jotka ovat peräisin hematopoieettisten solujen myeloidisen linjan mononukleaarisista esiasteista. Ydintekijä KB-ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattori ja makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (M-CSF) ovat välttämättömiä osteoklastien kehittymiselle, toiminnalle ja selviytymiselle (1). Täysin erilaistuneet osteoklastit liuottavat luumineraalin ja hajottavat luumatriisin happamoittamalla ja proteolyyttisesti pilkkomalla (1, 2). Luutiheys riippuu osteoblastien ja osteoklastien suhteellisesta toiminnasta (1-3). Suuret tai matalat uudistumiset, joissa resorptio ja muodostuminen ovat epätasapainossa, voivat liittyä vähentyneeseen tai lisääntyneeseen luumassaan.

SYYT ERIÄSKLEROOTTISILLE LESEOTOILLE

Epätasapainon uudistaminen epämuodostumien epäonnistumisen vuoksi resorptiivinen prosessi voi johtaa tiheisiin (skleroottisiin) luihin. Diffuusien skleroottisten luuvaurioiden useita syitä on raportoitu. Näitä ovat hematologiset sairaudet (sirppisolusairaus), pahanlaatuisuus (leukemia, myeloproliferatiiviset sairaudet, metastaattinen luusairaus), kemiallinen myrkytys (fluori, lyijy) ja synnynnäiset tilat (osteopetroosi, pyknodysostoosi) (4).

ENEMMÄN TODETTAVA DIAGNOOSI

Hematologiset sairaudet ja pahanlaatuiset kasvaimet suljettiin pois kliinisten, hematologisten ja radiologisten löydösten perusteella. Ei ollut mitään ilmeistä historiaa, joka viittaa kemialliseen myrkytykseen, eikä veren lyijypitoisuutta ollut havaittavissa. Kohonneen CK-BB-fraktion läsnäolo erottaa osteopetroosin muista sklerosoivista luuhäiriöistä (5). Varhaislapsuudessa esiintyminen, murtuma skleroosilla ja stenoottinen kuulokanava viittaavat voimakkaasti osteopetroosin välimuodon diagnosointiin. Välitön ja myöhään alkavan autosomaalisen dominantin (AD) osteopetroosin (Albers-Schönbergin tauti) tarkka erottelu ei kuitenkaan ole mahdollista. Vaikka geenitutkimuksia ei ole tehty, biokemialliset muutokset lisääntyneen LD: n ja AST: n kanssa viittaavat voimakkaasti kloridikanavan, jänniteherkän 7 (CLCN7) 8 -mutaation (5).

OSTEOPETROSIS

Osteopetroosi on harvinainen kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen perinnöllisten häiriöiden ryhmä, jolle on tunnusomaista huomattava luun tiheyden kasvu. Se tunnetaan myös nimellä ”marmoriluutauti” tai Albers-Schönbergin tauti saksalaisen radiologin mukaan, joka kuvasi tilan ja radiologiset löydöt ensimmäisen kerran vuonna 1904 (2–4).

Tämä tauti johtuu puutteellisesta erilaistumisesta. Useiden mutaatioiden on todettu aiheuttavan osteopetroosia ihmisillä.Useat osteoklastirikkaan osteopetroosin muodot johtuvat mutaatioista geeneissä, jotka ilmentävät proteiineja, jotka osallistuvat luun resorptiohapottamiseen (2). Tärkeimmät geenit ovat osteoklastispesifinen protonipumpun alayksikkö, T-solu, immuuniregulaattori 1, ATPaasi, H +: n kuljetus, lysosomaalinen V0-alayksikkö A3 (TCIRG1) (koodaa vakuolaarisen ATPaasin a3-alayksikköä), CLCN7 (koodaa osteoklastikohtaista kloridia) kanava) ja hiilihappoanhydraasi II (CA2) (1-3). Harvinaisia osteoklastien heikkoja muotoja on kuvattu potilailla, joilla on tuumorinekroositekijän superperheen jäsen 11 (TNFSF11, joka tunnetaan myös nimellä RANKL) -geenimutaatiot (2). Osteopetroosi voidaan periä AD-, autosomaalinen resessiivinen (AR) tai X-sidottu resessiivinen (XR) tavalla (2).

Taudin esiintyvyyden arvioidaan olevan noin 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Jotkut muodot ovat yleisempiä kuin toiset, ja Costa Ricassa on raportoitu suurta AR-muodon esiintyvyyttä (3,4: 100 000) (2, 3).

Osteopetroosin kliininen esitystapa on hyvin vaihteleva, vaihdellen oireettomia tai kuolemaan johtavia lapsenkengissä. Iän ja kliinisten ominaisuuksien perusteella on 3 päätyyppiä: AR-infantiili tai ”pahanlaatuinen”, AR-välituote ja AD-aikuinen (2, 4) .Kirjallisuudessa on kuvattu useita muita harvinaisia osteopetroosin muotoja (2, 4).

Infantiili osteopetroosi on harvinainen, hengenvaarallinen tila. Potilailla esiintyy ensimmäisten elinkuukausien aikana murtumia, osteomyeliittiä, makrokefaliaa, etupäätä, lyhytkasvuinen (johtuen heikentyneestä pituussuuntaisen luun kasvusta) ja nenän tukos, joka johtuu mastoidi- ja paranasaalisesta sinusmuodosta (4) .Luiskleroosi aiheuttaa luuytimen kaventumista ja luuytimen vajaatoimintaa, josta seuraa ekstramedullaarisen hematopoieesin aiheuttama hengenvaarallinen pansytopenia ja hepatosplenomegalia (2, 4). Potilailla on riski sairastua hypokalsemiaan ja sekundaariseen hyperparatyreoosiin (2).

Välitöntä osteopetroosia sairastavat potilaat ovat usein oireettomia syntymän aikana ja luuytimen vajaatoiminta on harvinaista. hei voi esiintyä lapsuudessa usein murtumilla, osteomyeliitillä, lievästä kohtalaiseen anemiaan, hampaiden purkausvirheisiin ja ajoittain näköhermon puristumiseen (2, 4).

Potilaat, joilla on aikuisen osteopetroosimuoto, esiintyvät usein myöhäinen murrosikä tai aikuisuus, ja komplikaatiot rajoittuvat pääasiassa luustoon. Kliininen esitystapa voi olla hyvin vaihteleva AD-fenotyypin pienentyneen tunkeutumisen vuoksi (6). Heidän luuytimen toimintaansa ei yleensä vaaranneta. Heillä voi olla radiologisia löydöksiä, kuten ”luu luussa” -ilmoitus ja kallonpohjan, lantion ja nikamien päätylevyjen – ”sandwich-nikamien” ja ”Rugger-jersey” -selkärangan fokaaliskleroosi (2, 4, 6, 7). Kaksi erilaista AD-osteopetroosityyppiä on kuvattu, tyyppi I ja tyyppi II kliinisten, biokemiallisten ja radiologisten ominaisuuksien perusteella (4).

Osteopetroosin diagnoosi perustuu pääasiassa kliinisiin ja radiologisiin löydöksiin Lisääntynyttä seerumin CK-BB-isoentsyymiä ja tartraattiresistenttiä happofosfataasia (TRAP) voidaan käyttää ilman tyypillisiä radiologisia löydöksiä diagnoosin vahvistamiseksi tietyissä alatyypeissä (esim. AD-tyyppi II) (2, 8). TRAP: n ja CK-BB: n lisääntymistä ei ole vielä vahvistettu. Oletetaan, että nämä entsyymit vapautuvat osteoklasteista osteopetroosissa. Tämä voi kuitenkin johtua lisääntyneestä osteoklastien koosta ja lukumäärästä (AD-tyypin II osteopetroosissa) tai osteoklasti vastauksena luun puutteeseen resorptio tai johdettu muista kudoksista, joihin taustalla olevat geenimutaatiot vaikuttavat (5, 8). Seerumin LD- ja ASAT-arvojen lisääntymistä on myös raportoitu, erityisesti CLCN7-mutaatioiden läsnä ollessa (5). Muiden luunvaihtomerkkien, kuten C-telopeptidin ja tyypin 1 prokollageenin N-terminaalisen propeptidin, hyötyä osteopetroosin diagnosoinnissa ei ole vielä vahvistettu.

Aloitusikä, perintömalli ja siihen liittyvät piirteet voi olla hyödyllistä tunnistaa osteopetroosin alatyyppi. Geneettistä testausta voidaan käyttää diagnoosin ja alatyypin vahvistamiseen useimmilla potilailla. Alatyypin tunnistaminen on tärkeää hoidon ja geneettisen neuvonnan kannalta, koska alatyypeillä on eroja ennusteessa (2).

Tällä hetkellä osteopetroosille ei ole lopullista hoitoa. Hallinta on pääasiassa tukevaa ja riippuu taudin tyypistä (2). Ennuste on huono infantiilisessä muodossa, toisin kuin osteopetroosin keski- ja AD-aikuisten muodot. Hemopoeiittista kantasolusiirtoa, y-interferonia sekä kalsitriolia ja steroideja on käytetty vain valituissa autosomaalisen resessiivisen infantiilisen osteopetroosin muodoissa (2, 9). Murtumien, niveltulehduksen ja hampaiden ongelmien monitieteinen seuranta ja oireenmukainen hoito voi kuitenkin olla tarpeen muissa taudin muodoissa.

CK-MB-TULOSTEN VÄLITTÖMINEN

CK on dimeerinen sytosolinen entsyymi, joka koostuu 2 alayksiköstä (B ja M) ja joka katalysoi kreatiinin palautuvan fosforylaation ATP: llä. CK: lla on 3 pääasiallista isoentsyymiä: CK-MM, CK-MB ja CK-BB, joilla on tyypillinen jakautuminen eri kudoksiin. CK-MM jakautuu pääasiassa luuranko- ja sydänlihakseen; CK-MB: tä esiintyy pääasiassa sydänlihaksessa (noin 20%) ja hyvin pieni prosenttiosuus luurankolihaksissa. CK-BB: n pääasiallinen kudosjakauma on aivot ja sileät lihakset, mutta sitä esiintyy myös hermosoluissa, verkkokalvossa, munuaisissa ja luissa. Terveellä ihmisellä seerumin CK-aktiivisuus johtuu melkein yksinomaan CK-MM: stä, jossa on pieni määrä CK-MB: ta.

CK-isoentsyymien tunnistamiseksi ja kvantifioimiseksi on olemassa useita analyyttisiä menetelmiä. Elektroforeesi erottaa kaikki CK-isoentsyymien muodot. CK-BB-isoentsyymi kulkeutuu kohti anodia pH: ssa 8,6, toisin kuin CK-MM, joka pysyy katodisena levityskohtaan saakka (kuva 2). CK-MB: n mittaus voidaan tehdä immunoinhibitiotekniikalla (”aktiivisuus”) tai immunokemiallisella menetelmällä käyttämällä monoklonaalisia vasta-aineita (”suora” tai ”massa”) (10).

CK-isoentsyymin elektroforeesikuvio.

Immunoinhibitiotekniikalla mitataan B-alayksikön katalyyttinen aktiivisuus vasta-ainetta käyttäen Tämä tekniikka olettaa, että CK-BB-isoentsyymiä ei ole normaalissa seerumissa ja mitattu CK-B-aktiivisuus on peräisin CK-MB-isoentsyymistä.Lisäksi koska CK-B-alayksikkö muodostaa vain yhden puolet CK-MB-aktiivisuudesta, saatu tulos kerrotaan kahdella, jolloin saadaan kokonais ”MB” -aktiivisuus.

Osteopetroosia sairastavilla potilailla seerumin CK-BB-määrä ei ole enää negatiivinen luettavissa. Toisin kuin tämä aktiivisuuden mittaus, massamääritys tunnistaa vain MB-dimeerin, koska CK-MM ja CK-BB eivät reagoi molempien vasta-aineiden kanssa (10).

Tässä potilaassa CK-MB-aktiivisuus mitattiin immunoinhibitiotekniikka (SENTINEL-diagnostiset reagenssit Beckman Coulter DxC -analysaattorilla). Osteopetroosiin liittyvän lisääntyneen CK-BB: n läsnä ollessa tämä tekniikka antoi virheellisesti korkean CK-MB-aktiivisuuden. Tämä voidaan voittaa käyttämällä immunokemiallista menetelmää CK-MB-pitoisuuden tai CK-isoentsyymielektroforeesin mittaamiseen.

7 Epätyypilliset lyhenteet

• AST

  aspartaatti-aminotransferaasi

• LD

  laktaattidehydrogenaasi

• ACP

  hapan fosfataasi

• CK

  kreatiinikinaasi

• RANKL

  ydintekijä κB-ligandin reseptoriaktivaattori

• M-CSF

  makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä

• AD

  autosomaalinen hallitseva

• AR

  autosomaalinen resessiivinen

• XR

  X-sidottu resessiivinen

• TRAP

  tartraatinkestävä happo fosfataasi.

8 Ihmisen geenit

• CLCN7

  kloridikanava , jänniteherkkä 7

• TCIRG 1

  T-solu, immuuniregulaattori 1, ATPaasi, H + -transportti, lysosomaalinen V0-alayksikkö A3

• CA2

  hiilihappoanhydraasi II

• TNFSF11

  tuumorinekroositekijän superperheen jäsen 11 (tunnetaan myös nimellä RANKL ).

Kiitokset

Kiitämme Jennifer Burnsia, vanhempi sairaalan tutkija, kliinisen biokemian osasto, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, tarjoamastamme palvelusta. meille CK-isoentsyymielektroforeesigeelin kuvalla.