Tarra: ISOSORBIDE MONONITRATE ER -tabletti, pitkitetysti vapauttava

Vaikutusmekanismi

Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttava tabletti on oraalinen jatkettu ISMN: n, isosorbididinitraatin tärkeimmän aktiivisen metaboliitin, vapautumisformulaatio; Suurin osa dinitraatin kliinisestä aktiivisuudesta johtuu mononitraatista.

ISMN: n ja yleensä kaikkien orgaanisten nitraattien pääasiallinen farmakologinen vaikutus on verisuonten sileiden lihasten rentoutuminen, mikä aiheuttaa perifeeristen valtimoiden ja laskimoiden, erityisesti jälkimmäinen. Laskimojen laajeneminen edistää veren perifeeristä yhdistymistä, vähentää laskimopalautetta sydämeen, mikä vähentää vasemman kammion loppudiastolista painetta ja keuhkojen kapillaarikiilapainetta (esikuormitus). Arteriolaarinen rentoutuminen vähentää systeemistä verisuoniresistenssiä, systolista valtimopaineita ja keskimääräistä valtimopaineita (jälkikuormitus). Sepelvaltimoiden laajeneminen tapahtuu myös. Esikuormituksen vähentämisen, jälkikuormituksen vähentämisen ja sepelvaltimoiden laajentumisen suhteellinen merkitys on edelleen määrittelemätön.

Farmakodynamiikka

Useimpien kroonisesti käytettyjen lääkkeiden annosteluohjelmat on suunniteltu tarjoamaan plasmapitoisuuksia, jotka ovat jatkuvasti suurempia kuin minimaalisesti tehokas pitoisuus. Tämä strategia ei sovi orgaanisille nitraateille. Useissa hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on käytetty harjoitustestejä jatkuvasti toimitettujen nitraattien antianginaalisen tehon arvioimiseksi. Suurimmassa osassa näistä kokeista aktiiviset aineet eivät eronneet lumelääkkeestä 24 tunnin (tai vähemmän) jatkuvan hoidon jälkeen. Yritykset voittaa suvaitsevaisuus annoksen nostamisella, jopa annoksiin, jotka ylittävät huomattavasti akuutisti käytetyt annokset, ovat jatkuvasti epäonnistuneet. Vasta sen jälkeen, kun nitraatteja ei ole ollut kehossa useita tunteja, niiden antianginaalinen teho on palautettu. Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavat tabletit jatkoivat pitkäaikaisen käytön aikana 42 päivän ajan annoksella 120 mg kerran päivässä liikunnan suorituskykyä 4 tunnissa ja 12 tunnissa annostelun jälkeen, mutta sen vaikutukset (tosin parempia kuin lumelääke) ovat pienemmät kuin vastaa parhaiten ensimmäisen 60 mg: n annoksen vaikutuksia.

Farmakokinetiikka ja metabolia

ISMN: n oraalisen annon jälkeen liuoksena tai välittömästi vapauttavina tabletteina ISMN: n maksimipitoisuudet plasmassa ovat saavutetaan 30-60 minuutissa, absoluuttisen hyötyosuuden ollessa noin 100%. Laskimoon annon jälkeen ISMN jakautuu kehon kokonaisveteen noin 9 minuutissa jakautumistilavuudella noin 0,6-0,7 l / kg. Isosorbidimononitraatti sitoutuu noin 5% ihmisen plasman proteiineihin ja jakautuu verisoluihin ja sylkeen. Isosorbidimononitraatti metaboloituu pääasiassa maksassa, mutta toisin kuin oraalinen isosorbididinitraatti, se ei ole ensikierron metabolia. Isosorbidimononitraatti puhdistuu denitroimalla isosorbidiksi ja glukuronidaatio mononitraattina, jolloin 96% annetusta annoksesta erittyy virtsaan 5 päivän kuluessa ja vain noin 1% eliminoituu ulosteisiin. Virtsasta on havaittu vähintään kuusi erilaista yhdistettä, joista noin 2% annoksesta erittyy muuttumattomana lääkeaineena ja vähintään viisi metaboliittia. Metaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia. Munuaispuhdistuma muodostaa vain noin 4% kehon puhdistumasta. ISMN: n keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 5 tuntia.

ISMN: n jakautumista potilaille, joilla on eriasteista munuaisten vajaatoimintaa, maksakirroosia tai sydämen toimintahäiriöitä, arvioitiin ja havaittiin olevan samanlainen kuin havaittu terveillä koehenkilöillä. ISMN: n eliminaation puoliintumisaika ei ollut pidentynyt, eikä kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tapahtunut lääkekertymistä toistuvan oraalisen annostelun jälkeen.

Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavien tablettien farmakokinetiikkaa ja / tai biologista hyötyosuutta on tutkittu. tutkittu sekä normaaleilla vapaaehtoisilla että potilailla kerta- ja moniannosannosten jälkeen. Näiden tutkimusten tiedot viittaavat siihen, että ISMN: n farmakokinetiikka, joka annetaan isosorbidimononitraattitabletteina, ovat samanlaiset normaalien terveiden vapaaehtoisten ja angina pectorista sairastavien potilaiden välillä. Yhden ja moniannostutkimuksissa ISMN: n farmakokinetiikka oli suhteessa annokseen 30 mg: n ja 240 mg: n välillä.

Moniannostutkimuksessa iän vaikutus pitkitetyn isosorbidimononitraatin farmakokineettiseen profiiliin 60 mg ja 120 mg (2 x 60 mg) vapautuvia tabletteja arvioitiin ≥ 45-vuotiailla. Kyseisen tutkimuksen tulokset osoittavat, ettei ISMN: n farmakokineettisissä muuttujissa ole merkittäviä eroja iäkkäiden (≥ 65-vuotiaat) ja nuorempien (45-64-vuotiaat) yksilöiden välillä 60 mg: n pitkitetysti vapauttavan isosorbidimononitraattiannoksen yhteydessä. Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavan 120 mg: n (2 x 60 mg tablettia 24 tunnin välein 7 päivän ajan) antaminen lisäsi annokseen suhteutettua Cmax- ja AUC-arvoa ilman muutoksia Tmaxissa tai terminaalisessa puoliintumisajassa.Vanhemman ryhmän (65-74-vuotiaat) näennäinen oraalinen puhdistuma (Cl / F) oli 30% pienempi korkeamman eli 120 mg: n annoksen jälkeen verrattuna nuorempaan ryhmään (45-64-vuotiaat); Cl / F ei ollut erilainen näiden kahden ryhmän välillä 60 mg -annoksen jälkeen. Vaikka Cl / F oli nuoremmasta ryhmästä riippumaton annoksesta, vanhemmassa ryhmässä Cl / F oli hieman pienempi 120 mg: n annoksen jälkeen verrattuna 60 mg: n annokseen. Kahden ikäryhmän väliset erot eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä. Samassa tutkimuksessa naaraiden puhdistuma väheni hieman (15%) annosta suurennettaessa. Naisilla AUC-arvot ja Cmax-arvot olivat korkeammat kuin miehillä, mutta näiden erojen taustalla olivat kahden ryhmän ruumiinpainon erot. Kun tietoja analysoitiin käyttämällä ikää muuttujana, tulokset osoittivat, että ISMN: n farmakokineettisissä muuttujissa ei ollut merkittäviä eroja vanhempien (≥65-vuotiaat) ja nuorempien (45-64-vuotiaat) yksilöiden välillä. Tämän tutkimuksen tuloksiin on kuitenkin suhtauduttava varoen, koska potilaita on vähän jokaisessa ikäryhmässä ja siitä johtuen riittävän tilastollisen voiman puute.

Seuraava taulukko esittää yhteenvedon ISMN: n keskeisistä farmakokineettisistä parametreista ISMN: n kerta- ja moniannoksinen anto oraaliliuoksena tai isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavat tabletit:

Ruokavaikutukset

Ruoan vaikutus ISMN: n hyötyosuuteen kerta-annoksen jälkeen 60 mg: n pitkitetysti vapauttavien isosorbidimononitraattitablettien antoa arvioitiin kolmessa eri tutkimuksessa, joihin sisältyi joko ”kevyt” aamiainen tai runsaasti kaloreita sisältävä ja runsasrasvainen aamiainen. Näiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että samanaikainen ruoan saanti voi vähentää ISMN: n imeytymisnopeutta (Tmax-arvon nousua) mutta ei laajuutta (AUC).

Kliiniset tutkimukset

Kontrolloidut tutkimukset isosorbidilla pitkitetysti vapauttavat mononitraattitabletit ovat osoittaneet antianginaalista aktiivisuutta akuutin ja kroonisen annostelun jälkeen. Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavien tablettien anto kerran päivässä otettuna aikaisin aamulla syntymisen jälkeen antoi vähintään 12 tunnin antianginaalisen aktiivisuuden.

Lumekontrolloidussa rinnakkaisessa tutkimuksessa 30, 60, 120 ja 240 mg isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavia tabletteja annettiin kerran päivässä korkeintaan 6 viikon ajan. Ennen satunnaistamista kaikki potilaat suorittivat 1–3 viikkoa kestäneen kerta-sokkotablettivaiheen osoittaakseen nitraattivasteen ja juoksumaton ajan täydellisen toistettavuuden. Harjoitustoleranssitestit Bruce-protokollalla suoritettiin ennen kaksoissokkoutetun jakson päiviä 1, 7, 14, 28 ja 42 ennen aamuannosta sekä 4 ja 12 tuntia sen jälkeen. Isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavat tabletit 30 ja 60 mg (vain annokset arvioidaan akuutisti) osoittivat merkitsevän lisäyksen lähtötasoon verrattuna juoksumaton kokonaisaikaan verrattuna lumelääkkeeseen 4 ja 12 tuntia ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen. Päivänä 42 isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavien tablettien 120 ja 240 mg: n annokset osoittivat merkittävää lisäystä juoksumaton kokonaisaikaan 4 ja 12 tuntia annostelun jälkeen, mutta päivään 42 mennessä 30 ja 60 mg: n annokset eivät enää eronneet lumelääkkeestä. . Koko kroonisen annostelun aikana reboundia ei havaittu missään isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavassa hoitoryhmässä.

Yhdistetyt tiedot kahdesta muusta tutkimuksesta, joissa verrattiin isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavia tabletteja 60 mg kerran päivässä, ISDN 30 mg QID ja lumelääkkeen QID potilailla, joilla oli krooninen vakaa angina pectoris, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kolmisuuntaisen jakosuunnittelun perusteella, havaittiin tilastollisesti merkitsevää lisäystä isosorbidimononitraatin pitkitetysti vapauttavien tablettien harjoittelutoleransseihin verrattuna lumelääkkeeseen tunteina 4, 8 ja 12 ja ISDN: ään tunti 4. Harjoitustoleranssin kasvu 14. päivänä, vaikka se oli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna, oli noin puolet kokeen 1. päivänä havaitusta.