p53-geeni

Määritelmä

p53, joka tunnetaan myös tuumorisuppressoriproteiinina, on geeni, joka koodaa proteiinia, joka löytyy kehon kaikkien solujen ytimestä auttaa säätelemään normaalia solukasvua ja lisääntymistä. Sillä on myös kriittinen rooli kasvainten tukahduttamisessa estämällä sellaisten solujen jakautumista ja kasvua, joiden DNA on vaurioitunut. Yli puolet kaikista syöpistä johtuu puuttuvasta tai vaurioituneesta p53-geenistä.

Kuva DNA: n ja p53-proteiinin välisestä suhteesta, Thomas Splettstoesse. Lähde: Wikipedia.

Tärkeys

P53-geeni koodaa proteiinia, joka on keskeinen kehon luonnollisessa puolustusmekanismissa kaikki syövän näkökohdat, kuten sen aggressiivisuus, vaste hoitoon ja kyky levitä muihin kehon kohtiin, liittyvät p53-geenin virheelliseen toimintaan. Tämän seurauksena p53 on yksi biotekniikan alan tutkituimmat molekyylit. Joitakin käsityksiä sen merkityksestä voidaan mitata siitä, että vuoteen 2010 mennessä p53 esiintyi näkyvästi lähes 50 000 PubMedissä luetellussa julkaisussa.

Discovery

The p53: n löytäminen syntyi apinan virusta nimeltä simian virus 40 (SV40) koskevista tutkimuksista, joiden tiedetään aiheuttavan syöpää hiiren soluissa. 1970-luvulla käynnistetty tämä työ oli suunnattu ymmärtämään, kuinka kasvainvirukset muuttavat normaalit solut syöpäsoluiksi. olemassaoloa ehdotti ensimmäisen kerran 1970-luvun puolivälissä Peter Tegtmeyer ja hei kollegat New Yorkin osavaltion yliopistossa. Joidenkin SV40: n kanssa tehtyjen kokeiden perusteella Tegtmeyerin työryhmä oletti, että virusproteiini saattaa laukaista karsinogeenisia muutoksia. Pian tämän jälkeen, vuonna 1976, David Lane yhdessä Lionel Crawfordin kanssa Imperial Cancer Research Fund -rahastossa aloitti tutkimuksen voidakseen löytää proteiinit epäillään aiheuttavan virukseen liittyvät syöpämuutokset. Maaliskuussa 1979 he julkaisivat Nature-lehden, jossa tunnistettiin uusi proteiini, jonka molekyylipaino oli 53 kDa ja joka näytti toimivan tiettyjen kasvun hallintaan liittyvien solutoimintojen säätelijänä. Myöhemmin Princetonin yliopistossa työskentelevät Daniel Linzer ja Arnold Levine julkaisivat Cellissä riippumattomia havaintoja proteiineista, jotka olivat samanlaisia kuin Lane ja Crawford ”, joiden paino oli 54 kDa. Elokuussa 1979 National Cancer Institutein ja Institut de Researches Science -lehden tutkijat julkaisivat Journal of Virology -lehdessä kaksi muuta paperia, joissa kerrottiin toisen samanlaisen proteiinin olemassaolosta, jonka molekyylipaino on noin 55 kDA.
Vuonna 1979 Lloyd Old ja hänen tiiminsä Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerissä New Yorkissa paljastivat, että SV40-tuumorisoluille altistuneet eläimet ohjaivat immuunivasteen 53 kDA: n painoiselle proteiinille. Pian sen jälkeen Crawford ja hänen tiiminsä havaitsivat, että 9% rintasyöpäpotilaiden ihmisseerumista sisälsi vasta-aineita, jotka kohdistuivat saman painoiseen proteiiniin. Vaikka tiedemiehet eivät heti tunnistaneet näiden kahden löydöksen välistä yhteyttä, useita vuosia myöhemmin todettiin, että jokainen ryhmä oli tarkastellut samaa proteiinia. Vuonna 1983 proteiini nimettiin p53: ksi, mikä tarkoittaa sen molekyylipainoa.
Alun perin p53: n oletettiin olevan syöpää aiheuttavan geenin onkogeenin tuote. 1980-luvun loppupuolella tiedemiehet alkoivat kuitenkin ymmärtää, että p53 oli sen sijaan kasvainsuppressori, joka mutaatioi usein ihmisen syöpään. Seuraavan vuosikymmenen aikana tutkijat alkoivat paljastaa lisätietoja p53: n toiminnasta. Tämä paljasti, että p53 on molekyyli, joka oli ratkaiseva solun monimutkaisen syklin koordinoimiseksi DNA-vaurioiden ja muun stressin aikana.
MD52, toinen p53: een sitoutuva proteiini, pitää itse p53-proteiinin kurissa. tuhoaa molekyylin, kun solussa on liikaa. MDM2 ei kuitenkaan kykene hyökkäämään mutatoituneeseen p53: een, joten se ei voi pysäyttää toimintahäiriöisten p53-proteiinien muodostumista, joiden kasvu estää jäljellä olevan terveellisen p53: n tekemästä työtä, mikä on tärkeää kasvaimen muodostumisen estämisessä.
Sen lisäksi, että p53: lla on äskettäin havaittu olevan paljon laajempi tehtävä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että p53: lla on tärkeä rooli naisten hedelmällisyydessä, kehityksessä, kantasolujen jakautumisessa ja ikääntymisprosessissa.
Monien vuosien p53: n oletettiin olevan ainutlaatuinen proteiini. Vuoteen 1997 mennessä oli kuitenkin löydetty kaksi muuta proteiinia, p63 ja p73, jotka näyttivät olevan sukulaisia. Molemmilla näillä proteiineilla on tärkeä rooli ihon, hermoston ja naisten lisääntymisen kehityksessä, ja ne voivat myös toimia tuumorisuppressoreina tietyissä tilanteissa. Lisäksi on havaittu, että p53: ta koodaava geeni, TP53, voi tuottaa yhdeksän erilaista proteiinin muotoa.

Sovellus

Teollisuudessa ja korkeakouluissa p53 on keskeinen kohde syöpähoidon kehittämisessä.Vuoteen 2015 mennessä vähintään 114 yritystä kehitti aktiivisesti lääkkeitä, jotka kohdistuivat p53-signalointireittiin. P53: n kanssa on käytetty erilaisia lähestymistapoja, jotka vaihtelevat p53: n käytöstä tuumorisuppressorina p53: ta aktivoiviin lääkkeisiin, jotka on suunniteltu palauttamaan viallisen p53: n toiminta kasvaimissa. Lisäksi on tehty työtä sellaisen terapian kehittämiseksi, joka estää MDM2: n ja sen suhteellisen MDMX: n toiminnan p53-tasojen nostamiseksi. Terapeuttisten lääkkeiden onnistunut kehitys on kaiken kaikkiaan ollut hidasta. Osa ongelmasta on, että p53 on mukana niin monissa soluprosesseissa. Sen vaikutuksen tehostaminen voi esimerkiksi aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Hoidon lisäksi kehitetään veriseulontatekniikoita proteiinin erittymisen havaitsemiseksi ennen kuin täysin kasvanut kasvain on ilmestynyt. Tämä on osa strategiaa p53: n pelastamiseksi, jotta kaikki syöpä voidaan pyyhkiä pois ennen kuin se voi vakiintua.