Norgestimate (Suomi)

PharmacodynamicsEdit

Norgestimaatti on nopeasti ja täysin muuttunut aihiolääke, pääasiassa norelgestromiinia (17β-deasetyylinorgestimaattia tai levonorgestreeli 3-oksiimia), mutta myös levonorgestreelia ( 3-keto-17β-deasetyylinorgestimaatti) vähemmässä määrin (22 ± 6% annetusta annoksesta tai noin 40–70 ug) ja levonorgestreeliasetaatista (levonorgestreeli 17β-asetaatti) hyvin pieninä määrinä. Norgestimaatilla on aktiivisten metaboliittiensa kautta progestogeenistä vaikutusta, antigonadotrooppisia vaikutuksia, erittäin heikkoa androgeenista aktiivisuutta eikä mitään muuta merkittävää hormonaalista aktiivisuutta.

Progestogeeninen aktiivisuusMuokkaa

Norgestimaatti on progestogeeni tai agonisti. progesteronireseptori. Norgestimaatin ja sen aktiivisten metaboliittien suhteelliset sitoutumis affiniteetit progesteronireseptoriin nähden verrattuna promegestoniin (100%) ovat 15% norgestimaatille, 10% norelgestromiinille, 150% levonorgestreelille ja 135% levonorgestreeliasetaatille. Pienien pitoisuuksiensa vuoksi norgestimaatin ja levonorgestreeliasetaatin ei uskota edistävän merkittävästi norgestimaatin biologista aktiivisuutta. Lisäksi, vaikka levonorgestreeli sitoutuu progesteronireseptoreihin paljon suuremmalla affiniteetilla kuin norelgestromiini, levonorgestreelilla on korkea affiniteetti sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) (87% testosteronin), mikä saattaa rajoittaa sen aktiivisuutta, kun taas norelgestromiini ei sitoudu SHBG: lle. Norgestimaatin ovulaatiota estävä annos on 200 µg / vrk. Lääkkeellä on kuitenkin vähemmän androgeenista aktiivisuutta kuin vastaavilla 19-nortestosteroniprogestiineilla, kuten levonorgestreeli ja noretisteroni. Norgestimaatilla ja norelgestromiinilla on merkityksetön affiniteetti androgeenireseptoreihin (molemmat 0% metribolonin affiniteetista), kun taas levonorgestreelilla on huomattava affiniteetti androgeenireseptoreihin (45% metribolonin affiniteettiin). Sen lisäksi, että norgestimaatilla ja norelgestromiinilla ei ole affiniteettia androgeenireseptoreihin, niillä ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan affiniteettia SHBG: hen, eivätkä ne siten syrjäytä testosteronia tästä kantajaproteiinista (vaikka levonorgestreeli sitoutuu edelleen suurella affiniteetilla SHBG: hen ja voi siten lisätä vapaata testosteronitasoa SHBG: n miehityksen kautta). Norgestimaatin kliinisissä tutkimuksissa on havaittu olevan vähäisiä androgeenisiä sivuvaikutuksia lääkkeellä hoidetuilla naisilla. Esimerkiksi kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että norgestimaatti ei estä tuntuvasti etinyyliestradiolin tuottamaa SHBG-tasojen nousua. Tämä on kiinnostavaa, koska estrogeenit lisäävät ja androgeenit vähentävät SHBG: n maksan tuotantoa ja laajentamalla SHBG: n verenkierrossa olevia tasoja.

Norgestimaatin ja sen metaboliitin norelgestromiinin suhteellinen sitoutumis affiniteetti rotan eturauhasen androgeenireseptoriin (AR) on 0,3. % dihydrotestosteronista (DHT) vastaavasti, kun taas levonorgestreelin ja gestodeenin vastaavat arvot ovat 22% ja 15%. Näiden havaintojen perusteella AR: n ja PR: n sitoutumisen suhteet ovat 219 norgestimaatille ja 48 norelgestromiinille, kun taas progesteronin, levonorgestreelin ja gestodeenin suhteet ovat vastaavasti 93, 11 ja gestodeenin. Sellaisena norgestimaatilla ja norelgestromiinilla näyttää olevan paljon pienempi androgeeninen vaikutus kuin muilla 19-nortestosteroniprogestiineilla. Levonorgestreeli on kuitenkin sekä norgestimaatin että norelgestromiinin tärkeä metaboliitti, ja se voi lisätä niiden androgeenista tehoa jossain määrin.

Kun norgestimaattia yhdistetään voimakkaasti antiandrogeeniseen etinyyliestradioliin, on vain antiandrogeenisiä vaikutuksia. Kaiken kaikkiaan ja yhdistelmä soveltuu hyperandrogenismin hoitoon.

Muut toiminnotMuokata

Norgestimaatti ja sen aktiiviset metaboliitit eivät sitoudu muihin steroidihormonireseptoreihin progesteroni- ja androgeenireseptorien lisäksi, eikä niillä näin ollen ole muu kohdealueen ulkopuolinen hormonaalinen aktiivisuus. Tähän sisältyy estrogeeninen, glukokortikoidi-, antimineralokortikoidi- ja neurosteroidiaktiivisuus. Levonorgestreelin on kuitenkin havaittu estävän 5α-reduktaasi- ja maksan sytokromi P450 -entsyymejä jossain määrin in vitro.

PharmacokineticsEdit

Norgestimaatti metaboloituu nopeasti ja lähes kokonaan aktiivisiksi metaboliiteiksi, pääasiassa norelgestromiini (ensisijainen aktiivinen metaboliitti) ja vähemmässä määrin levonorgestreeli suun kautta otettuna. Tämän seurauksena verenkierrossa on havaittavissa vain hyvin pieniä norgestimaatin pitoisuuksia (70 pg / ml) verenkierrossa ja vain noin 6 tunnin ajan oraalisen annoksen jälkeen. Norgestimaatin oraalista hyötyosuutta ei tunneta. Tämä johtuu norgestimaatin nopeasta ja laajasta aineenvaihdunnasta, mikä vaikeuttaa kokonaisbiosaatavuuden määrittämistä ja edellyttää muita menetelmiä kuin käyrän ala-aluetta (AUC).Norelgestromiinin huippupitoisuudet (3500 pg / ml) saavutetaan noin 2 tunnissa norgestimaatin antamisen jälkeen. Norgestimaatin ja rasvan aterian samanaikaisen annon on havaittu vähentävän merkittävästi norelgestromiinin huippupitoisuuksia, vaikka ruoka ei muuta merkittävästi norelgestromiinin käyrän alapuolisia pitoisuuksia. Norelgestromiinin ja levonorgestreelin vakaa tila saavutetaan 21 päivän kuluessa norgestimaattihoidosta. Norelgestromiinipitoisuudet kertyvät likimääräisesti kaksinkertaisiksi ja levonorgestreelin tasot kertyvät epälineaarisesti likimääräisesti 8-kertaisiksi, kun norgestimaattia annetaan jatkuvasti. Levonorgestreelin kertymisen uskotaan johtuvan sen korkeasta affiniteetista SHBG: hen, mikä rajoittaa sen biologista aktiivisuutta. Norelgestromiinin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 99% ja se sitoutuu albumiiniin, mutta ei SHBG: hen. Vastaavasti levonorgestreeli sitoutuu noin 98-prosenttisesti plasman proteiineihin ja sitoutuu sekä albumiiniin että SHBG: hen.

Norgestimaatti metaboloituu laajasti aktiivisiksi metaboliiteiksi ensikierron metabolian aikana maksassa ja suolistossa. Norgestimaatin päämetaboliitti on norelgestromiini ja se muodostuu norgestimaatista deasetyloimalla maksassa ja suolistossa. Pienempi norgestimaatin metaboliitti on levonorgestreeli, jonka osuus annetusta annoksesta on 20-25% (22 ± 6%) tai noin 40-70 ug norgestimaattia, ja erittäin vähäinen norgestimaatin metaboliitti on levonorgestreeli 17β-asetaatti. Molemmat metaboliitit ovat aktiivisia samoin kuin norgelstromiini. Norgestimaatin tyypillisellä suun kautta otettavalla ehkäisyannoksella 200 – 250 ug / vrk voidaan levonorgestreelia tuottaa 50 – 60 ug / vrk. Tämä on samanlainen kuin levonorgestreelin ovulaatiota estävä annos, ja se viittaa siihen, että norgestimaatti voi toimia merkittävässä määrin levonorgestreelin aihiolääkkeenä. Muodostumisensa jälkeen norgestimaatin aktiiviset metaboliitit inaktivoituvat pelkistyksen, hydroksylaation ja konjugoitumisen kautta levonorgestreelin metaboliitteiksi. Norelgestromiinin terminaalinen puoliintumisaika on 17-37 tuntia ja levonorgestreelin välillä 24-32 tuntia. Norgestimaatin metaboliitit eliminoituvat 47% virtsasta ja 37% ulosteista. Virtsassa ei voida havaita muuttumatonta norgestimaattia.