Mikä on yksittäinen nukleotidipolymorfismi (SNP) ja miten se vaikuttaa lääkehoitoon?

Vuonna 2003 ihmisen genomiprojekti valmistui ja koko ihmisenDNA kartoitettiin yleisön saataville.1 Tämän seurauksena NationalInstitutes of Health (NIH) National Human Genome Research Institute jakoi näkemyksen ihmisen tutkimuksesta terveyden parantamiseksi.2 Tässä visiossa oli tarkoitus käyttää genomipohjaisia lähestymistapoja 2 Tämän motivaation taustalla on yksilöiden välillä esiintyvät geneettiset vaihtelut. Jotkut geneettisistä muunnelmista ovat hienovaraisia ja ovat ilmentymissään suurimmaksi osaksi neutraaleja. Joitakin geneettisiä vaihteluita voidaan kuitenkin havaita, kun ympäristöstä tulevia astimuluksia (kuten lääkitys) ) otetaan käyttöön ja saadaan aikaan liioiteltu vaste tai poikkeama normista. Yksi yleisimmistä kirjallisuudessa kuvatuista geneettisistä polymorfismeista (muunnelmista), joka tunnetaan nyt kliinisessä käytäntö on yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP; lausutaan usein ”katkelmina”). Nämä polymorfismit voivat vaikuttaa suoraan potilaan vasteeseen lääkehoitoon. Ihmisen genomissa on yli miljoona SNN: ää, joita esiintyy 1%: n tai sitä useammin yleisessä populaatiossa.

Mikä on SNP ja miten se johtaa muutoksiin lääkevasteessa?
Jotta SNP: llä olisi järkeä, on kliinikkojen tärkeää ymmärtää DNA: n perussekvenssi. Muistutuksena, että DNA on kirjaimellisesti pitkä luettelo nukleotideista, jotka on kohdistettu tietyssä järjestyksessä.4 DNA-sekvenssin muodostavat nukleotidit sisältävät puriinit (adeniini (A), guaniini (G)) ja pyrimidiinit (sytosiini (C), tymiini (T)) ja ne on yhdistetty toisiinsa kaksoiskierteen sisällä siten, että G on pariksi C: n ja A on pariksi T: n kanssa vetysidoksen välityksellä. Nämä emäsparit muodostavat myös kodoneja, jotka koostuvat kolmen yksittäisen nukleotidin sarjasta. Näiden 3 nukleotidisekvenssin yhdistelmä on tärkeä useille toiminnoille. Yksi tehtävä on vaikuttaa muiden säätelyproteiinien, kuten mukana th geenin transkriptio- ja translaatioprosessi proteiinille. Toinen yleinen tehtävä on määrittää, mikä aminohappo sijoittaa seuraavaksi sekvenssiin uuden proteiinin (kuten entsyymin tai kuljettajan) valmistusprosessin aikana. Jotta proteiinit voidaan valmistaa ja toimia oikein, sopiva aminohapposekvenssi on koottava yhteen geeninmuunnosprosessin aikana, minkä vuoksi DNA: n yksittäisten nukleotidien sekvenssi vaikuttaa kaikkiin näihin solutoimintoihin. Jos jokin yksittäisistä nukleotideista korvataan eri nukleotidilla, geenin transkriptiokyky geenin translaation aikana tuotettavasta DNA: sta tai toiminnallisista proteiineista voisi merkittävästi heikentyä. Tämä muutos singlenukleotidissa on SNP.3.

SNP: n sijoituspaikka vaikuttaa potilaassa havaittuun ilmentymiseen tai ”fenotyyppiin”. DNA: n koodaavan alueen SNP (cSNP) voi tai ei voi johtaa muodostuvan proteiinin aminohapposubstituutioihin. Jos tapahtuu aminohapposubstituutio, luodulla proteiinilla voi olla erilainen muoto tai tertiäärinen rakenne ja siten merkittävästi vaikuttaa proteiinin kykyyn käyttää biologista vaikutustaan. Jos SNP esiintyy DNA: n promoottori- tai parantaja-alueella, geenisäätö voi muuttua, mikä johtaa Valmistetun proteiinin määrän ja / tai sen odotetun biologisen vaikutuksen vaihtelu Pharmacology Weekly on julkaissut useita uutiskirjeitä, joissa kuvataan esimerkkejä SNP: stä, jotka voivat vaikuttaa kliinisessä käytännössä havaittuun lääkevasteeseen. 5-8 Valitettavasti SNP: itä voi esiintyä monien lääkekuljetuksiin osallistuvien proteiinien kanssa , aineenvaihdunta ja reseptorit, jotka viime kädessä vaikuttavat useiden lääkkeiden sekä farmakokineettisiin että farmakodynaamisiin ominaisuuksiin.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Pääsy viimeksi 30.5.2009.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE ym .Visio genomiikan tutkimuksen tulevaisuudesta. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et ai. Ihmisen genomin sekvenssimuutoskartta, joka sisältää 1,42 miljoonaa yksittäisen nukleotidin polymorfismia. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Luku 12. Nukleiinihappojen rakenne. Julkaisussa: Mark ”sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3. painos. Lieberman M, Marks AD toim. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC.Miten iswarfariinin (Coumadin, Jantoven) käyttö kliinisessä käytännössä vaikutti tuntemattomiin geneettisiin polymorfismeihin CYP450 2C9: een ja milloin testiä tarvitaan, jos ollenkaan?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Kuinka potilaan genetiikka altistaa abakaviirille (Ziagen®) aiheuttaen yliherkkyysreaktion, joka estää lääke HIV-infektion hoitoon?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Kuinka UGT1A1 * 28: n dogeneettiset polymorfismit lisäävät henkeä uhkaavan neutropenian riskiä, kun he saavat irinotekaania (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Kuinka suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (ehkäisypillerit) lisäävät hyytymien tai verisuonitromboembolioiden (DVT: t ja keuhkoembolia) riskiä potilailla, joilla on geneettinen polymorfismi, tekijä V Leiden?