Luun syöpä koirilla

Johdanto

Luusyöpä voi esiintyä ensisijaisena sairautena (peräisin soluista) normaalisti luustilassa) tai metastaattisena sairautena (leviää muualla esiintyvistä syövistä). Ihmisillä suurin osa luun pahanlaatuisista kasvaimista on metastaaseja, jotka johtuvat luun ulkopuolisista kasvaimista (rinta, eturauhanen). Primaariset luukasvaimet ovat harvinaisempia, ja osteosarkooma (luun muodostavista soluista johtuva primaarinen luusyöpä) on orpo-tauti, mikä tarkoittaa, että näillä sairauksilla on niin alhainen esiintyvyys, että yleislääkärin ei odoteta näkevän useampaa kuin yhtä tapausta vuosi. Koirilla luusyöpä voi esiintyä myös primaarisena tai metastaattisena sairautena, mutta toisin kuin ihmisillä, yleisin luusyövän muoto koirilla Yhdysvalloissa on osteosarkooma. Tämä johtuu todennäköisesti useista tekijöistä, kuten suurten ja jättiläisrotuisten koirien suhteellisemmasta riskistä sairauden kehittymiseen elinaikanaan (verrattuna muihin koiriin ja myös ihmisiin), sekä rintasyövän vähäisestä esiintyvyydestä naaraskoiria Yhdysvalloissa, johtuen sterilointikäytännöstä ja suhteellisen vähäisestä muiden karsinoomien esiintyvyydestä koirilla, jotka leviävät yleensä luuhun, kuten eturauhas-, keuhko-, paksusuoli- ja munuaissyöpä sekä muut yleiset luusyövät, kuten multippeli myelooma. Tämän katsauksen loppuosa keskittyy osteosarkooman biologiaan ja hoitoon.

Osteosarkoomaa esiintyy ihmisillä, koirilla ja kissoilla. Ihmisillä se on pääasiassa lasten sairaus, jonka huippu alkaa ~ 15-vuotiaana. Se on harvinaista aikuisilla, ja ilmaantuvuus kasvaa jonkin verran iän myötä, toisella pienemmällä huipulla 60-vuotiaiden jälkeen. Primaarinen osteosarkooma on harvinainen kasvain, jossa diagnooseja on alle 1000 vuodessa. Taudin demografisen tilanteen (ts. Murroshuipun) vuoksi sitä pidetään kuitenkin onkologisena prioriteettina. Osteosarkooma on paljon yleisempi koirilla kuin ihmisillä (~ 15 kertaa). Arviolta noin 10 000 uutta diagnoosia tehdään vuosittain, enimmäkseen suurilla ja jättiläisillä koirilla, ja sitä esiintyy vain harvoin kissoilla.

Osteosarkooman osuus koirilla on noin 85% luukasvaimista. Mediaani-ikä diagnoosin aikana on ~ 8 vuotta, ja esiintyvyyden huippu on pieni nuorilla eläimillä (alle 3-vuotiaat). Silti kun otetaan huomioon kehon massan vaikutus, koiran kokonaisriski primäärisen osteosarkooman kehittymiselle ei suurene iän myötä. Yli 90 paunaa painavilla koirilla on melkein 1/3 tapauksista, ja useimmat tämän ryhmän kasvaimet esiintyvät appendikulaarisessa luustossa (raajoissa). Alle 30 paunan koirien osuus on alle 5% tapauksista, ja tässä ryhmässä suurin osa osteosarkoomasta esiintyy aksiaalisessa luustossa. Kissoilla ei ole yhteyttä koon tai rodun kanssa, ja aksiaalisten kasvainten esiintyvyys on suunnilleen sama kuin luustokasvaimissa.

Koirilla appendikulaarista osteosarkoomaa esiintyy metafyysissä (kasvulevyjen kohdalla). , ”lähellä polvea ja poissa kyynärpään”. Toisinaan osteosarkoomaa esiintyy numeroissa. Aksiaalista osteosarkoomaa voi esiintyä missä tahansa luiden ulkopuolella raajoissa (kallo, kylkiluut, selkäranka). Luuston ulkopuoliset kasvaimet ovat harvinaisia; ihmisillä niitä esiintyy melkein yksinomaan aikuisilla ja useimmiten ihossa. Koirilla niitä voi esiintyä missä tahansa, mukaan lukien sisäelimet (maksa, perna, sydän), silmät jne.

Osteosarkooman etiologia ja riskitekijät

Tärkein osa tätä tautia koirilla ja mahdollisesti ihmisillä, näyttää olevan geneettinen (eli periytyvä). Riski määritetään tarkimmin ruumiinpainolla, vaikka on myös suora korrelaatio koon kanssa. Lapsilla osteosarkoomaa nähdään usein sukulaisilla, joilla on retinoblastoomaherkkyyden geenin (RB-1) mutaatioita, ja tämä riski on isältään merkitty. Koirilla on selviä rodun taipumuksia. Phillipsin ja hänen kollegoidensa äskettäin julkaisema Genomics-julkaisu (Phillips et ai., 2007) osoitti, että kapea perinnöllisyys skotlantilaishirvikoirilla oli 0,69; toisin sanoen lähes 70% syystä johtuu periytyvistä piirteistä. Kapea perittävyys (h2) on geneettisten tekijöiden aiheuttama kokonaismuuttujan osuus. Ei ole yllättävää, että perinnöllisillä tekijöillä on merkittävä osa riskiä skotlantilaishirvikoirilla; yli 15% tämän rodun koirista kuolee osteosarkoomaan. Parhaiten sopiva malli skotlantilaishirvikoirien riskiominaisuuksien perimiseksi oli Mendelin päägeeni, jolla oli hallitseva ilmentyminen. Lisäksi Comstock ja hänen kollegansa (Comstock et ai., 2006) raportoivat vuoden 2006 Genes Dogs and Cancer -kokouksessa (Chicago, IL), että genomissa on 4 aluetta, jotka näyttävät liittyvän lisääntyneeseen osteosarkooman riskiin Rottweilerissa, toisessa rodussa jossa riski näyttää olevan suurempi kuin pelkästään koon vuoksi (esiintyvyyden arvioidaan olevan yli 12%).

(riski miehille on 20-50% suurempi) ja metalliset implantit murtumien korjaamiseksi. Krooninen trauma ja mikroskooppiset murtumat on ehdotettu riskitekijöiksi, mutta tätä on vaikea todistaa lopullisesti. David Waters -ryhmältä (Cooley et ai., 2002) tehtiin tutkimus, jossa omistajien toimittamat tutkimustiedot osoittivat lisääntyneen riskin osteosarkooman kehittymiseen koirilla, jotka haudattiin tai kastroitiin varhaisessa iässä. Tässä tutkimuksessa arvioitu suhteellinen riski oli jopa neljä kertaa suurempi koirilla, jotka oli kastroitu ennen vuoden ikää kuin ehjillä koirilla. Glickmanin ryhmä julkaisi samanlaisia tietoja vuonna 1998 eläinlääketieteellisen tietokannan tapausten analyysin perusteella (Ru et ai., 1998). Nämä tutkimukset herättivät merkittävää keskustelua ja huolta eläinlääkäreiden ja omistajien keskuudessa. Tuloksia ei kuitenkaan ole toistettu johdonmukaisesti muissa suurissa populaatiotutkimuksissa (esimerkiksi Phillips et ai. Ja Scottish Deerhounds). Vaikka nämä tulokset ovat saattaneet lisätä joidenkin omistajien haluttomuutta kastraattikoirille tai koirille, naisen osteosarkoomariskin mahdollinen kolminkertainen kasvu tulisi sijoittaa 80 – 260-kertaisesti pienentyvän rintasyövän riskin varhaisella steriloimalla, ja miesten mahdollinen nelinkertainen lisääntyminen tulisi sijoittaa käyttäytymisongelmien, kuten alueellisen aggressiivisuuden, verkkovierailun, merkintäkäyttäytymisen, ja fysiologisten ongelmien, kuten eturauhasen liikakasvun ja kivesten syöpien, yhteydessä, jotka esiintyvät yleisemmin (tai yksinomaan) ehjillä miehillä. koirat.

Koiran osteosarkooman luonnontieteellinen historia

Osteosarkoomaa on kolme yleistä histologista tyyppiä: osteoblastinen, jossa kasvainsolut tuottavat suuria määriä kasvaimen osteoidia; kondroblastinen, jossa kasvainsolut tuottavat rustoa (kondroideja) jonkin määrän kasvaimen osteoidin lisäksi (ilman osteoidia diagnoosi on kondrosarkooma); ja fibroblastia, jossa kasvainsolut ovat pääasiassa fibroblasteja ja voivat tuottaa sekä kollageenia että kasvaimen osteoidia. Tauti on erittäin metastaattinen, ja se leviää etäältä lähinnä keuhkoihin ja muihin luun kohtiin. Osteosarkooma voi myös metastasoitua imusolmukkeisiin ja vatsan sisäisiin elimiin. Metastaattinen kuvio on samanlainen koirilla ja ihmisillä.

Koiran osteosarkooman diagnoosi

Diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin, kuvantamiseen ja biopsiaan. Apendikulaarisen osteosarkooman kliiniset oireet vaihtelevat lievästä ripeydestä, jossa on joitain todisteita kivusta patologisiin murtumiin. Aksiaalisen ja solunulkoisen osteosarkooman merkit ovat paikasta riippuvaisia. Kuvantaminen sisältää tutkimusröntgenkuvia, ja sitä voidaan täydentää magneettikuvauskuvalla (MRI) ja / tai tietokonetomografialla (CT) ja ydinskintigrafialla. Kuvantamistutkimusten tulisi sisältää ensisijainen kasvainpaikka ja yleiset etäpesäkkeiden kohdat. Osteosarkooman radiografiset merkit voivat vaihdella vakavasta hajoamisesta vakavasti skleroottisiin (lisääntyneeseen tiheyteen tai kovettumiseen) vaurioihin, joissa uusi luunmuodostus. Tavallisesti menetetään trabekulaarinen (sisäinen) yksityiskohtaisuus ja tuumorin epäselvä rajaus, siihen liittyvä pehmytkudoksen turvotus, ulkorajan (aivokuori) hajoaminen ja runsas periosteaalinen reaktio, jotka muodostavat niin sanotun ”Codmanin kolmion”. Vaikka tämä nähdään yleisesti, sitä ei aina ole, eikä sitä pidä pitää tärkeimpänä tekijänä diagnoosin tekemisessä tai sulkemisessa pois. Osteosarkooma kulkee harvoin yhteisen tilan, lukuun ottamatta skotlanninterriereillä ja muilla pienemmillä koirilla havaittavaa epätavallista sääriluun nekrotisoivaa osteosarkoomaa. , koska mikä tahansa osteoblastisen (luun kasvun tai uudistumisen) aktiivisuuden alue tunnistetaan (ts. niveltulehdus). Ydinskintigrafia on hyödyllinen määritettäessä ensisijaisen kasvaimen osallistumisen laajuus. Hienoneulan aspiraatiosytologiaa käytetään yleisesti lisäaineena radiografisen diagnoosin vahvistamiseksi. Pelkkä sytologia ei yleensä riitä lopullisen diagnoosin tekoon, mutta ”lippusolujen” läsnäolo eosinofiilisen materiaalin, rakeisten solujen sekä vaihtelevan solukoon ja muodon avulla voi tukea diagnoosia. Lopullinen diagnoosi edellyttää biopsiaa, joka voidaan saada avoimen viillebiopsian, trefiinibiopsian tai Jamshidi-luuytimen biopsianeulan avulla. Diagnostiikkatarkkuus on lähes 100% avoimissa biopsioissa, ~ 95% trefiinien kohdalla ja > 90% Jamshidi-neulabiopsiassa. Biopsiat tulisi saada vaurion keskiosasta, ja jos valitaan raajoja säästävä toimenpide, leikkauksen suorittavan kirurgin tulisi tehdä biopsia aina kun mahdollista.

Patologi määrittelee solutyypin (osteoblastinen, kondroblastinen, fibroblastinen, sekoitettu), asteen (pleomorfismi, proliferatiivinen fraktio jne.) ja tarkistaa kasvaimen osteoidin esiintymisen, mikä on diagnostista.Muita vahvistavia testejä voivat olla immunohistokemia, värjäys osteokalsiinille, osteonektiinille ja alkaliselle fosfataasille (ALP).

Koiran osteosarkooman vaiheistus ja ennuste

Vaiheessa käytetään ”TNMG: tä” (kasvain, solmu metastaasi, luokka) -järjestelmä. Vaihe I sisältää matalan asteen kasvaimia (G1) ilman todisteita metastaasista; vaihe II sisältää korkealaatuisia kasvaimia (G2) ilman etäpesäkkeitä; ja vaihe III sisältää metastaattista tautia sairastavat koirat. Alatasot ”a” ja ”b” heijastavat intramedullaarisia vaurioita (T1) ja vastaavasti paikallista ekstramedullaarista leviämistä (T2). Suurin osa osteosarkoomaa sairastavista koirista diagnosoidaan vaiheessa IIb.

Lapsilla primaarisen taudin alue on ennustava, ja distaalisessa raajassa olevat kasvaimet ovat parhaan ennusteen omaavia, distaalisen reisiluun kasvaimet, joilla on välitilanne, ja aksiaalinen luuranko, jolla on huonoin ennuste. Koirilla alaleuan ja lapaluun kasvaimilla on paras ennuste, eloonjäämisen mediaani on keskimäärin ~ 18 kuukautta, appendikulaaristen kasvainten ennuste on keskimääräinen, eloonjäämisen mediaani on ~ 11 kuukautta, selkärangan ja kallon kasvaimilla on huonompi ennuste, eloonjäämisen mediaanilla noin 6 kuukauden ikäisillä kasvaimilla, ja ekstraskeletalisilla kasvaimilla on huonoin ennuste, keskimääräinen eloonjäämisnopeus on ~ 2 kuukautta.

Kasvaimen koko on ennusteva (mitä suurempi kasvain, huonoin ennuste), samoin kuin ikä (nuoremmat koirat tehdä huonommin). Seerumin ALP-tasot ovat myös ennustavia. Koirilla, joilla on ennen leikkausta ALP > 110 U / L, ennuste on huonompi kuin koirilla, joilla on ALP

Koiran osteosarkooman hoito

Koirien osteosarkooma on hoidettavissa oleva, mutta yleensä ei parannettavissa oleva sairaus. Jopa nyt päätös yleensä tarkoittaa ”jalkaa tai elämää”. Noin yhden vuoden eloonjäämisajat (eli noin 10% elämästä) ovat saavutettavissa 50%: lla osteosarkoomaa sairastavista koirista (~ 50% tapauksista), ja jotkut koirat voivat selviytyä 5-6 vuotta diagnoosin jälkeen . Hoidon standardi on leikkaus (raajoja säästävän leikkauksen amputointi) ja adjuvanttinen kemoterapia. Kemoterapialääkkeiden valinnalla ei näytä olevan suurta vaikutusta eloonjäämiseen, joten odotettu myrkyllisyys, elämänlaatu ja kustannukset ovat yleensä ajattavia tekijöitä. Tällä hetkellä suurin osa lääkkeistä on karboplatiini. Kemoterapiaa suositellaan vain, kun ensisijainen kasvain poistetaan. Se on tehoton tapauksissa, jotka eivät ole kirurgisia ehdokkaita. On tärkeää huomata, että tämä kasvain ei reagoi hyvin muihin hoitoihin, ja kaikkea muuta kuin tavanomaista hoitoa tulisi pitää palliatiivisena. Mikään kasviperäinen tai ”vaihtoehtoinen” hoito, mukaan lukien Artemisiini, ei ole osoittanut tehoa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Leikkaus on paikallisen valvonnan perusta. Useimmissa tapauksissa se antaa välittömän kivunlievityksen korkealla toiminnalla. Ainoa vasta-aihe on huono rakenteellinen vakaus (ei koko). Tapausvalinta ja kokenut kirurgi (ja palautusryhmä) ovat tärkeitä. Fysioterapia ja kuntoutus näyttävät parantavan elämänlaatua ja sekä potilaiden että omistajien tyytyväisyyttä. Täydentävät hoidot, kuten hieronta, voivat myös olla hyödyllisiä. Komplikaatiot ovat yleisempiä raajoja säästävissä leikkauksissa, joissa infektio on yleisin haittatapahtuma. Kiinnostavaa on, että koirilla, jotka saavat infektioita leikkauskohdassa ja jotka reagoivat hyvin antimikrobiseen hoitoon, on paremmat tulokset kuin koirilla, jotka eivät saa infektioita. Tämän on oletettu olevan toissijaista kasvainvastaisten immuunivasteiden aktivoitumisen suhteen infektion vasteen sivullisena vaikutuksena.

Sädehoito tarjoaa paikallisen kontrollin ja on palliatiivista. Sädehoidon käytöstä ei ole mitään lisäetua kokonaiselossaololle. Yleensä ei ole sivuvaikutuksia, ja yli 70% hoidetuista koirista osoittaa parannusta, erityisesti kivun suhteen. Koirilla, joita ei hoideta kirurgisesti, on kuitenkin erittäin suuri riski kehittää patologisia murtumia. Lähestymistapa, jossa käytetään stereotaktista radiokirurgiaa (STS), on äskettäin sovitettu käytettäväksi koirilla, ja se on saatavana useissa Yhdysvaltojen laitoksissa (esim. Floridan yliopisto, Colorado State University ja muut). On liian aikaista määrittää, miten tämä lähestymistapa vertaa tavanomaista leikkausta tai raajoja säästävää leikkausta.

Metastaasi on yleistä ja melkein väistämätöntä. Hoito voi sisältää keuhkometastasektomian. Metastaasihoitoa suositellaan vain, jos primaarikasvain on täydellisessä remissiossa ja jos keuhkoissa on havaittavissa vain 1 tai 2 kyhmyä kolmessa rintakehänäkymässä. Luututkimusten tulosten tulisi olla negatiivisia. Mediaani eloonjääminen keuhkometastasektomian jälkeen voi olla jopa 6 kuukautta, mutta ilman toimenpiteitä eloonjääminen on yleensä alle 2 kuukautta.

Muita adjuvanttihoitoja on testattu. Epäspesifinen immunoterapia, jossa käytettiin L-muramyylitripeptidifosfatidyylietanoliamiinia (L-MTP-PE tai 3-mifamurtidia) amputoinnin + sisplatiinin lisäaineena, osoitti, että eloonjäämisen mediaani oli 14 kuukautta, ja 40% koirista selviytyi 2 vuotta (Kurzman et ai., 1995).Tätä yhdistettä testataan uudelleen mahdollisena lisäyksenä nykyiseen hoitotasoon, ja äskettäin sen on osoitettu parantavan osteosarkoomaa sairastavien lasten eloonjäämistä yhdistettynä tavanomaiseen hoitohoitoon. Mikään muu hoito ei ole toistaiseksi osoittanut mitään lupauksia, vaikka käynnissä on lukuisia kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään immuunijärjestelmää (TNF, FasL) tai kohdennettuja lääkkeitä (Rapamycin) aktivoivia yhdisteitä. Äskettäin julkaistiin esimerkki yhdestä tällaisesta kokeesta (Paoloni et al., 2009), ja vaikka hoidon tason parantaminen oli marginaalista, se dokumentoi käytettävissä olevan infrastruktuurin tämän taudin uusien lähestymistapojen tutkimiseksi. Ennaltaehkäisyn, diagnoosin ja hoidon tulevaisuus

AKC Canine Health Foundation -säätiön, Kansallisten terveyslaitosten ja muiden virastojen tukema jatkuva työ selvittää nopeasti riskitekijöitä, syy-yhteyttä ja potentiaalisia uusia tavoitteita luusyövän hoidossa . Kahden ryhmän (Gavin et al Minnesotasta (Gavin et al., 2009) ja Duval et al Coloradosta (Duval et al., 2009)) raportit 5. geenikoirien ja syöpäkokouksessa vuonna 2009 (Orlando, FL) osoittivat geenin -pohjaiset allekirjoitukset, jotka voisivat erottaa koirat hoidon vasteen tai kokonaiselossaolotulosten perusteella. Tämän työn tarkentaminen voi johtaa ennakoiviin testeihin, joiden avulla omistajat voivat tehdä koulutettuja päätöksiä hoidosta sen todennäköisyyden perusteella, että heidän koirallaan oli kasvain, joka todennäköisesti reagoi (tai ei) tavanomaiseen leikkaukseen ja adjuvanttiseen kemoterapiaan. Gavinin tiedot täydentävät Thomas et al: n (Thomas et al., 2009) julkaistuja tuloksia, jotka osoittavat, että koiran geneettinen tausta (rotu) vaikuttaa paitsi kasvaimen kehittymisen riskiin myös kasvaimen käyttäytymiseen. Geenipohjaista immunoterapiaa ja kohdennettuja hoitoja käyttävät innovatiiviset lähestymistavat osoittavat myös lupauksen parantaa tämän taudin lopputulosta. Viimeinkin äskettäin julkaistut sekä pian julkaistavat teokset ryhmämme ja Breen-ryhmän sekä muiden pitkäaikaisesta yhteistyöstä (Selvarajah et ai., 2009) osoittavat huomattavaa samankaltaisuutta koiran ja ihmisen osteosarkoomissa. molekyylitasolla. Nämä tiedot vahvistavat edelleen mahdollisuuksia kehittää uusia hoitoja, jotka parantavat samanaikaisesti koiriemme ja lastemme terveyttä ja hyvinvointia.

Comstock, K.E. et ai. (2006). Osteosarkoomaan liittyvät koiran genomin alueet, jotka on identifioitu koko genomin tapaustutkimusyhdistystutkimuksella. Paperi esitelty: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et ai. (2009). Metastaattisen etenemisen ja kemoterapeuttisen resistenssin molekyylimarkkerit koiran osteosarkoomassa. Paperi esitelty: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et ai. (1995). Osteosarkooman adjuvanttihoito koirilla: satunnaistettujen kliinisten tutkimusten tulokset, joissa käytettiin yhdistettyä liposomikapseloitua muramyylitripeptidiä ja sisplatiinia. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et ai. (2009). Uuden prekliinisen infrastruktuurin käynnistäminen: vertailevat onkologisten tutkimusten konsortiot ohjaivat TNFalphan terapeuttista kohdistamista syöpälaskimoihin. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et ai. (1998). Isäntään liittyvät koiran osteosarkooman riskitekijät. Eläinlääkäri 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et ai. (2009). Koiran osteosarkooman geeniekspressioprofilointi paljastaa geenit, jotka liittyvät lyhyisiin ja pitkiin eloonjäämisaikoihin. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et ai. (2009). Geneettisen taustan vaikutus kasvaimen karyotyyppeihin: todisteet roduun liittyvistä sytogeneettisistä poikkeamista koiran appendikulaarisessa osteosarkoomassa. Chromosome Res 17, 365-377.