Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (hemofagosyyttinen oireyhtymä)

heinäkuu 26, 2020

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (hemofagosyyttinen oireyhtymä)

Jokaisen lääkärin on tiedettävä:

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) on kliininen oireyhtymä, jolle on tunnusomaista immuunivasteen hallitsematon hyperaktivaatio, mikä johtaa vakavaan systeemiseen sairauteen, johon liittyy elinten toimintahäiriöitä. HLH voi olla ensisijainen, toisin sanoen perinnöllinen häiriö, tai se voi kehittyä toissijaiseksi muun häiriön, kuten infektion, syövän tai reumatologisen sairauden, kanssa.

Oletko varma, että potilaallasi on hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (hemofagosyyttinen oireyhtymä)? Mitä sinun pitäisi odottaa löytävänsä?

HLH määritellään joukolla kliinisiä ja laboratoriokriteerejä, jotka ovat vielä suhteellisen tarkentamattomia. Vuonna 2004 The Histiocyte Society ehdotti diagnostisia kriteerejä (katso alla). Muista, että nämä kliiniset ja laboratorio-ominaisuudet ovat kumpikin epäspesifisiä eivätkä ne välttämättä ole arvioitavissa tai samanaikaisesti läsnä diagnoosin aikaan.

HLH: n diagnoosi voidaan määrittää, jos toinen kahdesta pääaiheesta alla olevat (lihavoituna) kohteet täyttyvät.

HLH: n mukainen molekyylidiagnoosi

HLH: n diagnoosikriteerit täyttyvät (viisi alla olevasta kahdeksasta kriteeristä):

Kuume
Splenomegalia
Sytopeniat (vaikuttavat > 2/3 perifeerisessä veressä):

Hemoglobiini < 90g / L

Verihiutaleet < 100 x 109 / L

Neutrofiilit < 1,0 x 109 / L
Hypertriglyseridemia ja / tai hypofibrinogenemia

Paastoavat triglyseridit > 3,0 mmol / l (> 265 mg / dl)

Fibrinogeeni < 1,5 g / l
Hemofagosytoosi luumarrossa w tai perna tai imusolmukkeet

– Ei todisteita pahanlaatuisuudesta.

Vähäinen tai puuttuva luonnollinen tappaja (NK) -soluaktiivisuus määritetty kromin vapautumisanalyysillä
Ferritiini > 500 ug / l
Liukoinen CD25 (eli liukoinen IL-2-reseptori) > 2400U / ml

Lisäksi ihottuma, hyponatremia, maksa toimintahäiriöt (hepatomegalia, hyperbilirubinemia, kohonneet transaminaasiarvot) ja keskushermoston (CNS) ilmenemismuodot (letargia, ärtyneisyys, kohtaukset, aivo-selkäydinnesteen pleosytoosi) ovat usein liittyviä löydöksiä.

Varo muita sairauksia, jotka voivat jäljitellä hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia ( hemofagosyyttinen oireyhtymä):

Monet HLH: n diagnostisista ominaisuuksista ovat epäspesifisiä, mukaan lukien kuume, sytopeniat ja splenomegalia. HLH-potilailla, erityisesti aikuisilla hankituilla muodoilla, uskotaan olevan usein akuutti ylivoimainen infektio, koska heillä on sytokiinien vapautumisen piirteitä. Lisäksi on tärkeää muistaa, että sekä familiaalinen että hankittu HLH voivat laukaista infektion, erityisesti Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektion. Siksi HLH: n diagnostiset piirteet voivat ilmetä sen jälkeen, kun alun perin näytti olevan komplisoitumaton tarttuva prosessi.

Millä yksilöillä on eniten riskiä kehittää hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (hemofagosyyttinen oireyhtymä): Perheellinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (FHLH) on harvinainen, perinnöllinen, geneettisesti heterogeeninen immuunihäiriö. Vaikka suurin osa FHLH-tapauksista esiintyy lapsenkengissä, satunnaisia tapauksia esiintyy myöhemmin lapsuudessa tai aikuisuudessa. Lymfosyyttien sytolyyttisen reitin osallisina olevien useiden geenien puutteet johtavat sairauteen.

FHLH: lla on sekä autosomaalisesti resessiivisiä että X-kytkettyjä resessiivisiä muotoja. Vanhempien sukulaisuussuhde ja / tai positiivinen perhehistoria HLH: ssä voidaan saada aikaan joissakin tapauksissa.

Lisäksi on olemassa useita immuunipuutosoireyhtymiä, joilla on HLH: n terminaalivaihe. Näitä ovat Chédiak-Higashin oireyhtymä, Griscelli-oireyhtymä ja X-sidottu lymfoproliferatiivinen oireyhtymä. Nämä ovat myös periytyviä oireyhtymiä ja aiheuttavat muiden sairastuneiden sisarusten riskin.

Toissijaisella HLH: llä on kliinisiä ja laboratorio-ominaisuuksia FHLH: n kanssa, mutta taudin perusluonne on erilainen. Hemofagosyyttinen oireyhtymä on hankittu prosessi, jonka voi laukaista mikä tahansa voimakas immuunistimulaatio tai -modulaatio, mukaan lukien infektio (erityisesti EBV-infektio), syöpä (etenkin pahanlaatuiset hematologiset kasvaimet) ja reumatologiset tilat (erityisesti systeemisesti alkava juvenile idiopaattinen niveltulehdus). Aikuisilla noin puolella HLH-potilaista on taustalla oleva pahanlaatuisuus, yleensä lymfooma.

Kun HLH kehittyy potilailla, joilla on systeeminen autoimmuunisairaus, sitä kutsutaan makrofagiaktivaatio-oireyhtymäksi. Minkä ikäisiä tahansa henkilöitä uhkaa toissijainen HLH. Sen on raportoitu esiintyvän lisääntyneellä taudin suolistosairauksien immuunivasteen tukahduttamisen yhteydessä, missä sen yleensä aiheuttaa EBV tai sytomegaloviruksen (CMV) infektio.

Mitä laboratoriotutkimuksia teidän tulisi tilata diagnoosin tekemiseksi ja miten tuloksia tulisi tulkita?

Seuraavat laboratoriotutkimukset on tarkoitettu potilaille, joilla epäillään HLH: ta . Testit tulisi tulkita HLH-2004-diagnostiikkakriteerien perusteella:

Rutiiniverikokeet

Täydellinen verenkuva, elektrolyyttipaneeli, maksapaneeli, hyytymistutkimukset, fibrinogeeni, d-dimeeri, paastonneet triglyseridit ja ferritiini.

Erikoistuneet verikokeet suoritetaan, jos saatavilla

CD25 (liukoinen IL-2-reseptori), NK: n toiminnallinen aktiivisuus, CD107a-mobilisointimääritys. Asianmukaisessa kliinisessä tilanteessa ja jos saatavilla: perforiinin virtaussytometria ja määritys X-kytkettyä lymfoproliferatiivista tautia aiheuttavien geenien mutaatioista, SH2D1A / SAP ja BIRC / XIAP.

Tarttuva tautitutkimukset

Harkitse kliinisestä tilanteesta riippuen EBV: n, CMV: n, herpes simplex -viruksen (HSV), varicella zoster -viruksen (VZV), influenssan, Leishmanian ja luomistaudin testaamista.

Invasiiviset toimenpiteet

Luuytimen aspiraatio / biopsia. Harkitse lannerangan diagnoosia. Harkitse maksan, imusolmukkeiden ja pernan biopsiaa joissakin tapauksissa.

Edellä esitetyt laboratoriotestit ovat sopivia HLH: n diagnoosin tekemiseksi. Muutamia laboratorioarvioinnin näkökohtia on korostettava:

Hemofagosytoosi ei ole herkkä tai spesifinen HLH-merkki

Jopa FHLH: ssa se voi vaatia useita näytteitä luuytimestä nähdäksesi lopulliset histologiset todisteet hemofagosytoosista. HLH: hun liittyvät sytopeniat heijastavat pääasiassa sytokiinien aiheuttamaa luuydinsuppressiota eivätkä johdu hemofagosytoosista. Lisäksi muut makrofagien aktivaatioon liittyvät oireyhtymät (aktiivinen hemolyyttinen anemia ja akuutti virusinfektio) voivat myös aiheuttaa hemofagosytoosia. Näin ollen vaikka HLH: n diagnostinen piirre onkin, se on edelleen vain yksi kliinisistä kriteereistä, eikä se ole välttämätön tai riittävä diagnoosin tekemiseksi.

Hyperferritinemia, vaikkakaan ei spesifinen, on erittäin hyödyllinen löytö HLH: n diagnosoinnissa.

Lapsilla erittäin korkea ferritiinipitoisuus (yli 8000-10 000) on harvinainen laboratoriotulos, jota esiintyy hyvin harvoissa olosuhteissa, ja pitäisi nostaa epäilys HLH: sta. Jopa Stillin taudin (systeeminen juveniilinen tulehduksellinen niveltulehdus, sJIA), joka liittyy tyypillisesti kohonneeseen ferritiiniin, äärimmäiset kohoamiset ovat usein merkki siihen liittyvästä makrofagiaktivaatio-oireyhtymästä (MAS). Pediatrisilla potilailla ferritiini > 10 000 on yli 90% herkkä ja spesifinen HLH: lle. Aikuisilla kohonnut ferritiinipitoisuus on paljon vähemmän diagnostinen HLH: lle. Yhdessä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin ferritiinimittausten tietoja Partners-sairaaloissa, yli 100 potilasta tunnistettiin yli 50 000 ferritiinitasolla. ja alle 20%: lla näistä potilaista oli HLH. Sitä vastoin ferritiinitasot potilailla, joilla on diagnosoitu HLH, vaihtelivat suuresti, hieman yli 500: sta yli 50000: aan. Siten, vaikka normaalin ferritiinin negatiivinen ennustearvo on erinomainen HLH: n poissulkemiseksi, aikuisilla potilailla ei ole tautia diagnosoivaa ferritiinitason nousua.

Toiminnalliset tutkimukset NK-soluista ovat erittäin hyödyllisiä FHLH: n diagnosoinnissa.

Niistä on paljon vähemmän hyötyä aikuisten hankitun HLH: n diagnosoinnissa.

Mitä kuvantamistutkimuksia ( jos on) on hyödyllistä diagnoosin tekemisessä tai poissulkemisessa hemofagosyyttisestä lymfohistiosytoosista (hemofagosyyttinen oireyhtymä)? mitä hoitoja sinun tulisi aloittaa välittömästi?

HLH-potilailla on tyypillisesti nopeasti etenevä systeeminen sairaus, joka vaatii kiireellisiä toimenpiteitä ja intensiivistä tukihoitoa. Kun HLH: lle on kliinistä epäilyä, saattaa olla tarpeen aloittaa hoito ennen kuin absoluuttinen diagnostinen varmuus saavutetaan. Lisäksi erottaminen perinnöllisestä toissijaisesta HLH: sta alkuvaiheessa on joskus mahdotonta. Immuunijärjestelmän nopea ja tehokas tukahduttaminen on ensimmäisen hoidon päätavoite, ja se tulisi aloittaa tarjoajan parhaan kliinisen harkinnan mukaan.

Standardihoito lapsille, joilla epäillään FHLH: ta tai EBV: hen liittyvää HLH: ta, koostuu korkean kortikosteroidi-, etoposidi- ja syklosporiini A -annos HLH 94 -hoito-ohjelman mukaan.

Sekundaarisen hemofagosyyttisen oireyhtymän ja MAS: n hoitoa lapsilla ja aikuisilla ei ole standardoitu. Hematologit / onkologit ja reumatologit käyttävät erillistä lähestymistapaa terapiaan.

MAS: n taustalla

Immunoglobuliini-infuusio plus suuriannoksiset glukokortikoidit ja syklosporiini voi usein olla tehokas, ja tätä lähestymistapaa suositaan tuossa ympäristössä.

Useimmat potilaat, joilla on infektioon liittyvä tai idiopaattinen HLH, taustalla olevan reumatologisen taudin puuttuessa, vaativat voimakkaampaa immunosuppressiota

Koska tauti on harvinaista aikuisilla, hoitoon ei ole vakiintunutta lähestymistapaa. Ottaen kuitenkin huomioon näiden potilaiden erittäin huono ennuste, aggressiivinen hoito on perusteltua. Koska vakiintunutta aikuisille räätälöityä protokollaa ei ole, tavanomainen hoito on pediatrisilla potilailla vakiintuneen HLH94-protokollan mukainen. Muita immunosuppressiivisia aineita, joita on kokeiltu anekdootti menestyksellä, ovat tuumorinekroositekijän (TNF) estäjät, anakinra ja Campath. Kliinisissä tutkimuksissa uusiin hoitomuotoihin kuuluvat gammainterferonin (INFy) estäjät ja JAK1-2-esto ruxolitinibilla.

Kun aktiivisen pahanlaatuisuuden todetaan aiheuttavan hemofagosyyttisen oireyhtymän

Hoitoon, joka kohdistuu taustalla olevaan syöpään, tulisi aloittaa.

Selvemmät hoidot?

Perheellinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi

HLH: n kemoimmunoterapia HLH 94 -hoito tukahduttaa tehokkaasti HLH: ssa havaitun hyperimmuniteetin useimmissa tapauksissa. Taudin kliiniset ja laboratoriomuodot paranevat yleensä nopeasti. Merkit ja oireet eivät kuitenkaan välttämättä vähene tai ne voivat uusiutua, kun immuunivaje vähenee. Steroidiannoksen uudelleen eskalointi, etoposidien tiheämpi antaminen ja syklosporiinin varhainen aloittaminen voivat auttaa tässä tilanteessa. Keskushermosto on potentiaalinen hoidon epäonnistumiskohta ja keskushermostosairauden hallinta vaatii joskus intratekaalista hoitoa (metotreksaatti +/- hydrokortisoni). Toisen linjan lääkeaineita ovat anti-tymosyyttiglobuliini (ATG), anakinra ja etanersepti.

Potilailla, joilla on vakiintunut FHLH-geenidiagnoosi tai joiden immunosuppressiivista hoitoa ei voida keskeyttää taudin reaktivaation takia, allogeeninen hematopoieettinen solu elinsiirto on ainoa hoitava potentiaali.

Hankittu hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi

MAS-potilaat reagoivat yleensä steroideihin, laskimonsisäiseen immunoglobuliiniin (IVIG) ja syklosporiini A: han, vaikka toistuvia jaksoja voi esiintyä. Nämä jaksot tapahtuvat taustalla olevan autoimmuunisairauden puhkeamisen yhteydessä ja usein reagoivat toistuvaan hoitoon samoilla aineilla.

Potilailla, joilla on infektioon liittyvä HLH tai idiopaattinen hankittu HLH, on sairaus, jota on usein erittäin vaikea hallita. Akuutin virusinfektion yhteydessä taustalla olevan infektion hoito lisäämällä steroideja ja IVIG: tä voi olla riittävä, kunnes infektio häviää. Monilla potilailla HLH: n ilmenemismuodot jatkuvat selvästi aktiivisen infektion jälkeen ja muuttuvat itsestään -kestävä. Varhainen interventio etoposidia sisältävien hoito-ohjelmien kanssa voi tarjota parhaan mahdollisuuden taudin hallintaan.

Vaikka tukikirjallisuus on rajallista, potilaita, joilla on jatkuva ja resistentti sairaus, voidaan parhaiten hoitaa hematopoieettisilla kantasolujen siirroilla. Transplantaatiota potilaille, joilla on aktiivisesti oireenmukaista tautia, ei suositella, koska se voi johtaa korkeaan elinsiirtoihin liittyvään kuolleisuuteen, erityisesti GVHD: stä. Alemtuzumabin käyttö aktiivisen taudin hallitsemiseksi tai osana preparatiivista hoitoa remissiossa olevilla potilailla vähentää GVHD: tä.

Mitkä muut hoidot ovat hyödyllisiä komplikaatioiden vähentämisessä?

Hoidossa olevat potilaat HLH-potilailla on suuri riski saada tarttuvia komplikaatioita, jotka liittyvät taudin myelo- ja immunosuppressiivisiin vaikutuksiin ja hoitoon. Profylaktisia antibiootteja pneumocystis-keuhkokuumeen ja sieni-infektioiden estämiseksi suositellaan.

Mitä sinun pitäisi kertoa potilaalle ja perheelle ennusteesta?

FHLH on kuolemaan johtava tila, ellei allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto ole onnistuneesti suoritettu.

Sekundäärisen HLH: n hoidon jälkeiset tulokset riippuvat perussairaudesta ja niitä ei ole määritelty hyvin. Lisääntyvä näyttö viittaa kuitenkin siihen, että allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tarjoaa parhaan mahdollisuuden lopulliseen parantumiseen. / p>

Aikuisten reaktiokyky on edelleen määrittelemätön, mikä heijastaa jälleen oireyhtymän harvinaisuutta.

MAS pyrkii reagoimaan paremmin tavanomaiseen immunosuppressiiviseen hoitoon kuin muut HLH-muodot, vaikka potilailla saattaa olla toistuvia jaksoja, jotka Seuraa reumaattisen sairautensa kasvavaa ja heikkenevää kulkua.

Aikuisten idiopaattisella HLH: lla on ennuste erittäin huono, kuolleisuusaste on yli 50%. Koska se on harvinaista, taudin nopea tunnistaminen ja aggressiivisen hoidon varhainen antaminen voivat parantaa tuloksia.

Entä jos skenaariot.

Onko turvallista antaa etoposidia sisältävää hoito-ohjelmaa, jos potilas on neutropeeninen?

HLH: n sytopeniat heijastavat taustalla olevaa hypersytokinemiaa ja makrofagien aktivaatiota. Siksi neutropenian hoidossa ei pidä käyttää asianmukaista hoitoa. Laskemisen tulisi parantua, kun hoitovaste on asianmukainen.

Onko turvallista antaa etoposidia sisältävää hoito-ohjelmaa, jos potilaalla on poikkeavia maksan toimintakokeita?

Vaikka se ei olekaan määrittävä kliininen kriteeri HLH: lle, transaminiitti ja hyperbilirubinemia ovat usein merkittäviä HLH-potilailla. Joillakin potilailla voi olla jopa fulminantti maksan vajaatoiminta. Vakavan maksan toimintahäiriön edessä etoposidi on suhteellisen vasta-aiheista, vaikkakin tämän on oltava tasapainossa kiireellisen tarpeen kanssa antaa asianmukaista hoitoa.

Ei ole selkeitä ohjeita siitä, miten muuttaa maksan toimintahäiriöitä HLH: ssa. On todennäköisesti järkevää antaa etoposidia eristetyn hyperbilirubinemian yhteydessä ja / tai lievän transaminiitin kanssa. Kohtalaisen maksan toimintahäiriön yhteydessä annoksen pienentäminen 25-75%: lla voi sallia hoidon aloittamisen, jota voidaan lisätä maksan toiminnan parantuessa.

Patofysiologia

HLH on seurausta yleistynyt, äärimmäinen tulehduksellinen tila. Kaikki HLH: n piirteet johtuvat makrofagien ja T-solujen sekä näiden solujen tuottamien sytokiinien aktivaatiosta. tartunnan saaneet ja kasvainsolut. Normaalisti tätä prosessia tehostetaan kehittämällä erilaisia tulehduksellisia sytokiineja. Kun tämä prosessi ei johda tehokkaasti kohteen hävittämiseen, seurauksena on äärimmäinen hypersytokinemia, joka johtaa HLH: n ilmenemismuotoihin. vastuussa FHLH: sta. FHLH-tyyppejä on vähintään viisi. HLH: n molekyyliperusta on tuntematon monissa tapauksissa, joiden oletetaan olevan perinnöllisiä. Noin puolet familiaalisista tapauksista on mutatoituneen perforiinin, nisäkkään koordinoimattoman 13-2: n (MUNC 13-2), Syntaxin 11: n tai Syntaxin 11-BP: n (kutsutaan myös MUNC 18-2) periytyminen. Kaksi X-liitettyä muotoa, XLP1 ja XLP2, esiintyy miehillä, joilla on poikkeavuuksia SH2D1a: ssa ja BIRC-4: ssä. Lisäksi HLH: ta voi esiintyä yhdessä Griscelli-oireyhtymän ja Chédiak-Higashi -oireyhtymän kanssa. li>

Infektioon liittyvä HLH nähdään yleisimmin herpesvirusinfektioiden, erityisesti EBV: n yhteydessä. Mielenkiintoista on, että HLH EBV: n taustalla johtuu ensisijaisesti T-lymfosyyttien EBV-infektiosta. Normaali NK- tai T-solusytotoksisuus johtaa palautteeseen, joka kontrolloi immuunireaktiota, jota kutsutaan aktivaation aiheuttamaksi T-solukuolemaksi (AICD). HLH heijastaa tartunnan saaneiden solujen onnistuneen kohdennetun tappamisen epäonnistumista, AICD: n toissijaisen epäonnistumisen, makrofagien stimulaation ja merkittävän sytokiinien vapautumisen kanssa. Perusta sytotoksisuuden epäonnistumiselle ilman sytolyyttisen reitin tunnistettavia vikoja ei ole tiedossa. On todettu, että immunosuppressio voi vaikuttaa sytotoksisuuden epäonnistumiseen. Esimerkiksi tiopuriinilla hoidetuilla tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski kehittää HLH yhdessä herpesvirusinfektion kanssa.

Makrofagien aktivaatio-oireyhtymä

Makrofagien aktivaatio-oireyhtymä esiintyy usein taustalla olevan hematologisen taudin akuutin pahenemisen yhteydessä, ja sitä voi olla vaikea erottaa monista taustalla olevan sairauden piirteistä.

On houkutteleva harkita että makrofagien aktivaatio on vain perussairauden liioiteltu ilmentymä eikä erillinen kokonaisuus. Tätä tukee havainto, että taudilla, toisin kuin muilla hankitun HLH: n muodoilla, on taipumus reagoida hyvin steroideihin, syklosporiiniin ja IVIG: hen, jotka myös voivat hallita taustalla olevaa autoimmuunidiateesia. Provosoivat tutkimukset ovat kuitenkin liittäneet MAS: n esiintymisen sJIA-potilailla MUNC13-4-geenin spesifisiin polymorfismeihin, joka on yksi FHLH: ssa mutatoituneista geeneistä. Kahdella sJIA- ja MAS-potilaalla todettiin olevan diagnostiset FHLH-mutaatiot MUNC 13-4 -geenissä.

Polymorfismin esiintyvyys sJIA-potilailla, joilla oli MAS, oli yli 50%, kun taas sen läsnäolo normaalit yksilöt ja sJIA-potilaat, joilla ei ollut MAS: ta, olivat vastaavasti 12% ja 8%. Tämä viittaa uuden ihmisen geneettisen yhteyden kiehtovaan mahdollisuuteen autoimmuunisairauden ja adaptiivisen immuunivasteen säätelijöiden välillä, ja se voi myös antaa tärkeitä oivalluksia immuunipolymorfismeista, jotka ennustavat hankitun HLH: n kehittymistä.

Pahanlaatuiseen kasvaimeen liittyvä HLH

HLH voi vaikeuttaa pahanlaatuisuutta, tavallisimmin T- ja NK-solujen lymfoproliferatiivisia sairauksia, vaikka sitä onkin todettu raportoitu myelooisilla pahanlaatuisilla kasvaimilla ja harvemmin sukusolukasvaimilla ja kiinteillä kasvaimilla. Suosituksiin kuuluu hoito tulehduksen hallitsemiseksi, mutta kulmakivi on ensisijainen hoito, joka kohdistuu taustalla olevaan pahanlaatuisuuteen.

Mitkä muut kliiniset oireet voivat auttaa minua diagnosoimaan hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia (hemofagosyyttinen oireyhtymä)? HLH on kliininen diagnoosi, joka perustuu yllä esitettyihin kriteereihin.

Mitä muita laboratoriotutkimuksia voidaan tilata?

Edellä esitetyt laboratoriotestit ovat sopivia HLH: n diagnoosin tekemiseksi.

Mitä todisteita on?

Filipovich, AH .. ”Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin laajeneva spektri”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. s. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. ”Makrofagien aktivaatio-oireyhtymä: etenee kohti patogeneesin ymmärtämistä”. Curr Opin Rheumatol .. Voi. 22. 2010. sivut 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. ”HLH-2004: Diagnostiset ja terapeuttiset ohjeet hemofagosyyttiselle lymfohistiosytoosille”. Pediat Blood Cancer .. Vuosikerta 48. 2007. s. 124-131.

James, PO, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. ”Reaktiivinen hemofagosyyttinen oireyhtymä, joka vaikeuttaa tulehduksellisen suolistosairauden hoitoa”. Inflamm Bowel Dis .. Voi. 12. 2006. sivut 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. ”Hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavien aikuispotilaiden kliiniset ominaisuudet, ennustetekijät ja tulokset”. American Journal of hematology. Vuosikerta 90. 2015. Sivut 220-4.

Nikiforow, S .. ”Hematopoieettisen kantasolusiirron rooli hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin hoidossa”. Hematol Oncol Clin North Am. Voi. 29. 2015. s. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. ”Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä potilailla, joilla on systeeminen juveniilinen idiopaattinen niveltulehdus, liittyy MUNC13-4-polymorfismeihin.” Niveltulehdus ja teumatismi .. Vuosikerta 58. 2008. Sivut 2892-2896.

admin