Essitalopraamin tehokkuus sitalopraamiin verrattuna: meta-analyysi

Tiivistelmä

Tämän katsauksen tarkoituksena oli arvioida lääkkeen suhteellisen masennuslääkkeen kliinistä merkitystä. essitalopraami ja sitalopraami meta-analyysillä. Tutkimukset vakavan masennuksen häiriöistä (MDD) tunnistettiin sekä essitalopraamin että sitalopraamin hoidossa. Aikuisten potilaiden oli täytettävä DSM-IV-kriteerit MDD: lle. Ensisijainen tulosmitta oli hoitoero Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) -pisteissä viikolla 8 (tai viimeinen arvio, jos < 8 viikkoa). Toissijaisia tulosmittauksia olivat vaste (⩾50% parantuminen lähtötasosta) ja remissio (MADRS ⩽12). Kirjallisuudesta ja verkkosivustoista löytyi kahdeksan satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT) ja onr naturalistinen tutkimus, johon osallistui yhteensä 2009 potilasta (essitalopraami, n = 995; sitalopraami, n = 1014). Essitalopraami oli merkittävästi tehokkaampi kuin sitalopraami hoidon kokonaisvaikutuksessa, ja arvioitu keskimääräinen hoitoero oli 1,7 pistettä viikolla 8 (tai viimeinen arvio, jos < 8 viikkoa) MADRS: ssä (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (kuusi RCT: tä käytti MADRS: ää), vastaajaprosentissa (8,3 prosenttiyksikköä, 95% CI 4,4–12,3) (kahdeksan RCT: tä) ja maksunopeudessa (17,6 prosenttiyksikköä, 95% CI 12,1– 23.1) analyysit (raportoitu neljälle RCT: lle), jotka vastaavat hoitoon tarvittavan määrän (NNT) arvoja 11,9 (p < 0,0001) vasteelle ja 5,7 (p < 0,0001) remissiolle. Kokonaiskerroinsuhteet olivat 1,44 (p < 0,0003) vasteelle ja 1,86 (p < 0,0001) remissiolle essitalopraamin hyväksi. Tässä meta-analyysissä essitalopraamin tilastollisesti merkittävän paremman tehon sitalopraamiin verrattuna osoitettiin olevan kliinisesti merkittävä.

Johdanto

Escitalopraamilla on todettu olevan parempi teho muihin masennuslääkkeisiin vakavan masennuksen (MDD) hoidossa useissa yksittäisissä tutkimuksissa ja meta-analyyseissä. Essitalopraamin on osoitettu olevan paroksetiinia parempi (Boulenger et al.2006; Kasper et al.2009) prospektiivisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (RCT) meta-analyyseissä, joissa essitalopraamia verrataan yleisesti määrättyihin masennuslääkkeisiin (Kennedy et al.) 2006, 2009). Escitalopraamin paremmuus on vieläkin selvempi vakavan masennuksen kohdalla, kuten on osoitettu yksittäisissä tutkimuksissa, joissa sitä verrattiin sitalopraamiin (essitalopraamin ja R-enantiomeerin raseeminen seos), paroksetiiniin ja venlafaksiiniin (Boulenger et al.2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) ja nähdään useissa meta-analyyseissä (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy ym. 2006, 2009; Lepola ym.2004; Llorca ym.2005). Moore et ai. (2005) on suunniteltu testaamaan prospektiivisesti mahdollista eroa 20 mg essitalopraamin ja 40 mg sitalopraamin välillä vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla, ja havaittu ero 2,1 oli merkittävä ja kliinisesti merkityksellinen. Hyvin vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla on vielä silmiinpistävämpi hoitovaikutus. Tutkimuksessa Jevtushenko et ai. (2007) vaikeassa masennuksessa (MADRS ⩾30, lukuun ottamatta 12 potilasta) ero 3,51 10 mg: n estitalopraamilla verrattuna 20 mg: n sitalopraamiin kasvaa 3,99: een erittäin vaikeassa masennuksessa (MADRS ⩾35). Escitalopraamin paremmuutta sitalopraamiin on tarkasteltava niiden tutkimusten vähäisyyden yhteydessä, jotka osoittavat merkittävää eroa masennuslääkkeiden välillä. Vain kolmella masennuslääkkeellä (klomipramiini, venlafaksiini, essitalopraami) havaittiin olevan vähintään kaksi tutkimusta, jotka osoittivat paremmuutta tavalliseen masennuslääkkeeseen nähden kohtuullisen vertailun olosuhteissa (Montgomery et al.2007).

Tämä tutkittu meta-analyysi julkaistu tiedot ja tiedot julkisesti saatavilla olevilta verkkosivustoilta kaikista tutkimuksista, joissa sekä essitalopraami- että sitalopraamihoitoryhmät käyttivät MDD-potilaita essitalopraamin potentiaalisen paremmuuden arvioimiseksi ja sijoittamiseksi kliinisesti merkittävän eron näkökulmaan. Menetelmät

Tutkimuksen tunnistaminen

Useita tietokonehaut suoritettiin käyttämällä Medline (1966 – kesäkuu 2009), EMBASE (1998-2009) ja Cochrane Collaboration (1980 – kesäkuu 2009). Avainsanat, mukaan lukien essitalopraami JA sitalopraami JA (masennus tai masennus tai masennusjakso), määriteltiin. Lisätutkimuksia millä tahansa kielellä haettiin haettujen artikkeleiden viiteluetteloista. Julkaisemattomat tutkimukset tunnistettiin Controlled Trials -tietokannan, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com ja National Institute of Healthin tietokoneprojektin (CRISP) palvelun (1972–2005) kautta.Lisäksi haettiin seuraavia kliinisten tutkimusten rekisteröintisivustoja: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials ja www.controlled-trial .com.

Tietojen poiminta

Useimmissa tutkimuksissa jatkuvat muuttujat perustuivat täydelliseen analyysijoukkoon (FAS), joka käsitti potilaat, jotka oli satunnaistettu hoitoon, olivat saaneet vähintään yhden annos tutkimuslääkitystä, ja sillä oli vähintään yksi pätevä tehon arvio lähtötilanteen jälkeen. Analysoitiin myös hoitoaikomus (ITT) -joukko, joka sisälsi kaikki potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

Jatkuva luokitusasteikon tulos

Kaikki tutkimukset antoivat tietoja sopivista keinoista, joskus vain kaavioina, joko tietyinä ajankohtina tai muutoksina lähtötasosta tietyissä ajankohdissa / päätepisteissä ja ryhmän otoskoosta. Suurin osa tutkimuksista antoi tietoja keskihajonnoista (s.d.) tai keskiarvon keskivirheistä (s.t.) joko suoraan tai keskimääräisten muutosten eroista lähtötasoon (s.t.) eri hoitoryhmissä. Jälkimmäisessä tapauksessa, olettaen, että verrattujen ryhmien välillä on samat varianssit, s.d. arvioitiin yhtälöstä:

missä n1 ja n2 ovat ryhmäkokojen 1 ja 2.

Jos tällaisia vaihtelumittareita ei ollut läsnä, ne laskettiin joko tarkoista p-arvoista tai p-arvoista riittävän kapeilla rajoilla (esim. 0,01 < p < 0,05 tai p < 0,001) testeistä, joissa verrattiin kahta ryhmää. Jälkimmäisessä tapauksessa vaihteluestimaattien laskennassa käytettiin p-arvovälin ylärajaa. Koska kahden verratun ryhmän välinen ero toimitettiin yhdessä ryhmäkohtaisten otoskokojen kanssa ja olettaen, että vertailtujen ryhmien välillä oli samat vaihtelut, s.d. voidaan laskea kääntämällä p-arvo sopivalla käänteisellä t-jakaumalla.

Yksi tutkimus osoitti yksipuolisen 95%: n luottamusvälin (CI) pituuden ja yhtälön tämän arvoon z0,95 · sed = 1,645 · Sed, jokaisen muutoksen puoli lähtötasosta arvioitiin (olettaen yhtäläiset vaihtelut ryhmien välillä). Normaalin särkyvyyden käyttö johtaa suurempaan arvioituun s.d. kuin asianmukainen t-arvo vapausasteilla, jotka vastaavat kahden ryhmän ”otoskoko miinus 2” summaa.

Joissakin tutkimuksissa ei annettu asianmukaisia variaabeliarvioita tai kohtuullisen tarkkoja p-arvoja, koska nämä tutkimukset yksinkertaisesti ilmoitti p > 0,05 tai että vertailu ei ollut merkitsevä (mikä on sama). Näissä tutkimuksissa SD: t laskettiin olettaen, että p = 0,25 ja yllä olevaa inversiomenetelmää sovellettiin Tämä p-arvo. Tämä menetelmä tuotti SD-levyjä, jotka olivat suurempia kuin ne, jotka voidaan arvioida kaavioiden perusteella (jotka ovat huomattavan vakioita), ja siksi ne tuottavat taipumuksia arvioihin, jotka on heikennetty nollahypoteesille.

Luku tai suhteellinen taajuustulokset (vaste ja remissio)

Kaikissa tutkimuksissa, joissa tämä tulos raportoitiin, vastaaja määriteltiin binäärisenä tuloksena, joka osoitti change50%: n muutoksen lähtötilanteesta. MADRS: ään perustuva remissio määriteltiin MADRS-pisteeksi ⩽12 , kun taas HAMD17: lle se oli pisteet ⩽ 7. Artikkeleista edustaja jompikumpi näistä tuloksista, jotkut raportoivat arviot (logististen regressioanalyysien ennusteet) hoitoryhmittäin, kun taas toiset raportoivat raakaa (ts. arviot, kuten ”107/157”. Ensimmäisessä tapauksessa oikaistut arviot muunnettiin esimerkiksi remissiossa olevien potilaiden lukumääräksi kertomalla arvioidut ennusteet hoidon FAS-näytteen koolla. Jälkimmäisessä tapauksessa käytettiin ”raakoja” numeroita. Näin ollen vasteen ja remission metatiedot koostuvat sekä oikaistuista että oikaisemattomista luvuista. Tutkimuksista otettiin niiden potilaiden lukumäärä, jotka reagoivat tai olivat remissiossa, sekä sivuhoidon näytekoot. Sivuhoitojen ITT-näytekokoja käytettiin nimittäjänä vasteen saaneiden ja rahansiirtäjien analyyseissä, joten potilaita, jotka jätettiin FAS: n ulkopuolelle, kohdeltiin vastaamattomina ja / tai lähettämättöminä.

Alustava tietojenkäsittely

Jatkuva luokitusasteikon tulos (MADRS ja HAMD17)

Jokaisessa tutkimuksessa keskimääräisen muutoksen ero lähtötilanteesta viikkoon 8 (tai viimeinen arvio tutkimuksille < 8 viikkoa estitalopraamin ja sitalopraamin välillä arvioitiin yhdessä niiden vastaavien varianssien / sem kanssa Tutkimuksissa, joissa käytettiin useampaa kuin yhtä annosta escitalopraamia tai sitalopraamia (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007), käytettiin vain vastaavia annoksia (ts. 10 mg / d essitalopraamia vs. 20 mg / d sitalopraamia tai 20 mg / d essitalopraami vs. 40 mg / d sitalopraami). Ero keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta ja vastaavista s.o. oli metatutkimuksen sivututkimus.

Vastaajat ja lähettäjät

Kunkin tutkimuksen vastaaja- ja vastaajaprosentit muunnettiin log-kerroinsuhteiksi ja niihin liittyviksi vakiovirheiksi. Log-kertoimien suhde ja siihen liittyvät s.e. oli meta-analyysin sivututkimus.

Hoitoon tarvittava luku (NNT)

NNT on käänteinen vasteen (tai lähettäjän) todennäköisyyksien välinen ero kaksi hoitoa. Oletettiin, että vasteen (tai lähettäjän) todennäköisyys jokaisesta hoidosta jakautui normaalisti, keskiarvona arvioitu remission (tai vasteen) todennäköisyys ja keskivirhe neliöjuurena, missä p on jokaisen vasteen (tai lähettäjän) todennäköisyys. hoitoon. Näiden oletusten mukaan kaikki alla kuvatut tilastolliset koneet koskevat vasteen (tai lähettäjän) todennäköisyyksien eroa hoitojen välillä. Suoritettuaan meta-analyysin vasteen (tai lähettäjän) todennäköisyyksien välisestä erosta hoitojen välillä ja laskemalla sen sopiva luottamusväli, piste-estimaatti ja luottamusvälien rajat muutettiin takaisin arvioiduksi NNT: ksi (ja siihen liittyviksi luottamusväliksi) .

Meta-analyysissä käytetyt tilastolliset menetelmät

Kaikki edellä kuvattuun syötteeseen perustuvat meta-analyysit suoritettiin lopputyypistä riippumatta kuvatulla kiinteiden vaikutusten yleisellä lineaarisella mallilla julkaisussa Hedges & Olkin (1985). Kaikki p-arvot ja luottamusvälit perustuvat kaksipuolisiin huomioihin tyypin I virheen ollessa 0,05.

Tulokset

Yhdeksän tutkimusta tunnistettiin, jotka sisälsivät essitalopraamia (n = 995) ja sitalopraamia. (n = 1014) hoitohaarat (FAS, taulukko 1). Jotkut hoitoryhmät jätettiin pois oikeudenmukaisen annosvertailun tekemiseksi, koska tutkimuksessa 5 ei ollut 20 mg: n sitalopraamiryhmää eikä tutkimuksessa 8 yhtään 5 mg: n essitalopraamiryhmää. Vastaavat luvut FAS: ssa olivat essitalopraami (n = 977 ) ja sitalopraami (n = 989). Kaikki tutkimukset olivat RCT: itä lukuun ottamatta tutkimusta 9, joka oli naturalistinen. Kahdessa tutkimuksessa käytettiin vain HAMD17: tä (Hamilton, 1960) (tutkimukset 4 ja 7), ja kahdessa tutkimuksessa käytettiin sekä HAMD17: tä että MADRS: ää (tutkimukset 1 ja 5). Kahdessa tutkimuksessa ei raportoitu vasteiden ja remissioiden määrää (tutkimukset 1 ja 5). Vain yhtä tutkimusta ei julkaistu vertaisarvioituna artikkelina (tutkimus 1), vaikka tiedot raportoidaan Forestin verkkosivustolla ja nämä tiedot on sisällytetty aiempiin meta-analyyseihin.

Hoitoero

Vastaaja

Remissio

Keskustelu

Tämä meta-analyysi kaikista julkisesti Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että essitalopraamilla on parempi teho sitalopraamiin verrattuna MDD: n hoidossa potilasryhmässä, mukaan lukien sekä kohtalainen että vaikea häiriö. Se sisältää kaikki saatavilla olevat MDD-tutkimukset, joihin sisältyivät essitalopraami- ja sitalopraamihoitoryhmät (head-to-head, aktiivisella kontrollilla tai lumekontrolloidut) ja tarjoaa lisää näyttöä essitalopraamin tilastollisesti merkittävästä tehoedusta sitalopraamiin nähden.

Tilastollisesti merkitsevä ero kahden hoidon välillä ei välttämättä heijasta kliinisiä etuja, jotka ovat ilmeisiä tai merkityksellisiä yksittäisiä potilaita hoidettaessa. Erillisiä testejä käytetään yleensä tietoihin sen testaamiseksi, onko tilastollisilla eroilla todennäköisesti kliinistä merkitystä. Kliinisen merkityksen määrittämisessä on useita tapoja. Lainsäädännön kannalta tärkeimpiä ovat vastaajaanalyysi, maksajaanalyysi ja hoidon vaikutus (kahden hoidon ero parannuksessa lähtötasosta päätepisteeseen standardiarviointiasteikolla) (EMEA, 2002).

Kliinisesti merkittävän eron määrittämisessä käytetyt kriteerit ovat melkein kaikki keskittyneet lääkkeiden ja lumelääkkeiden vertailuun. Kahden aktiivisen hoidon välisten erojen vertaaminen käyttäen samaa kriteeriä, jota käytetään määrittelemään kliinisesti merkittävä ero vaikuttavan lääkeaineen ja lumelääkkeen välillä, on hyvin tiukka, koska tämä tarkoittaa, että ylivertaisen hoidon eron lumelääkkeeseen on oltava vähintään kaksinkertainen verrattuna vertailulääke masennuslääke. Kuitenkin 50% aktiivisen lääkkeen ja lumelääkkeen välisestä erosta on myös käytetty kriteerinä todennäköisen kliinisen merkityksen osoittamiseksi verrattaessa kahta vakiintunutta hoitoa (Montgomery & Möller, 2009).

Tähän meta-analyysiin sisältyvät tutkimukset sisälsivät H. Lundbeck A / S: n tai Forest Inc.: n tukemia suuria sääntelytutkimuksia, jotka tehtiin pääasiassa valkoihoisilla potilailla, sekä pienempiä, lyhyempiä tutkimuksia eri populaatioissa, esimerkiksi Intia (Lalit et al.2004) ja Kiina (Li et al.2006). Vaikka näistä pienemmistä tutkimuksista ei erikseen voida tehdä vankkoja johtopäätöksiä, tulokset ovat yhdenmukaisia suurempien kokeiden tulosten kanssa.

Lançonin ym. Naturalistinen tutkimus. (2006), joka oli myös pieni, on tämän tyyppiselle tutkimussuunnitelmalle ominaiset metodologiset ongelmat, jotka vaikeuttavat tutkimuksesta johtuvia johtopäätöksiä. Tämä on tehokkuustutkimus, jossa on avoin, satunnaistamaton malli, ja tutkijan ennakkoluulot hoidon ja arvioinnin valinnassa ovat saattaneet vaikuttaa tulokseen. On olemassa joitain todisteita mahdollisesta tutkijan ennakkoluulosta potilaiden kohdentamisessa erilaisiin hoitoihin, koska essitalopraamiryhmä oli masentunut lähtötilanteessa huomattavasti vakavammin kuin sitalopraamia saaneet. Tämä saattoi olla sattumanvarainen havainto, mutta se saattoi myös heijastaa jo vallitsevaa kliinistä näkemystä siitä, että essitalopraami oli tehokkaampi hoito vaikeassa masennuksessa. Kaikki tehokkuustutkimukset ovat avoimia tällaisille ennakkoluuloille. Kuitenkin täydellisyyden vuoksi tutkimus sisällytettiin (Anderson, 2008), mutta se suljettiin satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysin ulkopuolelle.

Essitalopraamin ja sitalopraamin kokonaishoitoero oli 1,7 pistettä essitalopraamin hyväksi MADRS-asteikolla, joka oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0,0001). Suoraan kliinisesti merkittävän eron mitta voidaan mitata lumelääkkeen ja sitalopraamin välillä havaitusta erosta. FDA: lle toimitettujen positiivisten masennuslääkkeiden tutkimusten analyysin perusteella Kirsch et ai. (2002) kertoi, että noin 2 pisteen ero HAMD17: ssä lääkkeen ja lumelääkkeen välillä oli ollut riittävä viranomaishyväksynnälle. Sitalopraamin tapauksessa tämä ero oli 1,9 pistettä HAMD17: ssä. Escitalopraamin ja lumelääkkeen välisen eron MADRS: ssä havaittiin olevan 1,9 ja vakavassa masennuksessa 2,1 pistettä essitalopraamin sääntelytutkimuksissa (Gorman et al.2002), mikä osoittaa, että noin 2 pisteen eroa pidettäisiin kliinisesti merkityksellisenä molemmille MADRS ja HAMD17. Kaikkien antidepressanttien lumelääkekontrolloitujen tutkimusten tuoreemmassa meta-analyysissä, mukaan lukien joukko muita ei-sääntelyä koskevia tutkimuksia, ilmoitettu ero HAMD17: ssä oli 1,8 (Kirsch et al.2008).Koska tämä analyysi sisälsi laajan valikoiman muita kuin sääntelyyn liittyviä tutkimuksia, 1,8-pisteen eroa masennuslääkkeiden ja lumelääkkeiden välillä olisi pidettävä kliinisesti merkityksellisenä tälle laajemmalle väestölle. Siksi voidaan päätellä, että tällä erolla on kliininen merkitys. Koska hoitoero essitalopraamin ja sitalopraamin välillä oli 1,7 pistettä, tällä on myös kliinistä merkitystä.

Euroopan lääkevirasto (EMEA) käyttää yleensä vasteaine-analyysiä selvittääkseen, onko tilastollisesti merkitsevä ero myös kliinisesti merkityksellinen. Lääkevalmistekomitea (CMPH) pitää tilastollisesti merkitsevää etua vastaajaanalyysissä masennuslääkkeen hyväksi verrattuna lumelääkkeeseen kliinisesti merkitykselliseksi (EMEA, 2002). Melander et ai. (2008) raportoivat, että keskimääräinen ero HAMD17-vasteen saaneiden potilaiden prosenttiosuudessa lumelääkkeestä oli 16 prosenttiyksikköä (95%: n luottamusväli 12,0–20,0). Kahden masennuslääkkeen nykyinen analyysi osoittaa vasteetujen olevan 8,3 prosenttiyksikköä ja remissioasteiden edun 17,6 prosenttiyksikköä essitalopraamin ja sitalopraamin hyväksi. Nämä erot johtavat NNT-arvoihin, joiden vaste on noin 12 ja remissio kuusi.

Lam & Andersen (2006) suoritti tyylikkään analyysin, jossa Sitalopraamia ja essitalopraamia koskevia plasebokontrolloituja tietoja verrattiin samoista tutkimuksista. Sitalopraamin hoitovaikutus lumelääkkeeseen verrattuna oli vakaa MADRS: llä mitatun lähtötason vakavuuden kasvaessa, mutta essitalopraamin vaikutus lisääntyi. Essitalopraamin etu sitalopraamiin nähden kasvoi ja oli kliinisesti merkittävämpi hoidettaessa potilaita, joilla masennuksen vaikeusaste oli lisääntynyt. Nämä tiedot vahvistavat, että essitalopraamilla on erilaisia ominaisuuksia masennuslääkkeinä kuin sitalopraamilla.

Perustuen hoitoeroon ja vasteesta ja remissioprosentteista johdettuihin NNT: iin, essitalopraamin tilastollisesti merkitsevää paremmuutta sitalopraamiin voidaan pitää kliinisesti asiaankuuluva.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittävät DJ Simpsonia (H. Lundbeck A / S) teknisestä avusta käsikirjoituksen valmistelussa. Kirjoittajat ovat täysin vastuussa tämän artikkelin tieteellisestä sisällöstä.

Mielenkiinnon kohde

Thomas Hansen on H. Lundbeck A / S: n työntekijä. Stuart Montgomery on saanut konsultointipalkkioita tai kunnianosoituksia AstraZenecalta, Bioneviasta, Bristol – Myers Squibbiltä, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth.Siegfried Kasper on saanut apurahoja / tutkimustukea, konsultointipalkkioita ja kunnianosoituksia viimeisen 3 vuoden ajalta AstraZenecalta, Bristol – Myers Squibbilta, CSC: ltä, Eli Lillyltä, GlaxoSmithKline: lta, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier ja Wyeth.