Cardura (Suomi)

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH)

Hyvänlaatuiseen eturauhasen liikakasvuun (BPH) liittyvät oireet, kuten virtsatiheys, nokturia, heikkovirta, epäröinti ja epätäydellinen tyhjennys, liittyvät kahteen osaan, anatomisiin (staattisiin) ja toiminnallisiin (dynaamisiin). . Staattinen komponentti liittyy eturauhasen koon lisääntymiseen, mikä johtuu osittain sileälihassolujen lisääntymisestä eturauhasen stroamassa. BPH-oireiden vakavuus ja virtsaputken tukkeutumisen aste eivät kuitenkaan korreloi hyvin eturauhasen koon kanssa. BPH: n dynaaminen komponentti liittyy sileän lihaksen sävyn lisääntymiseen eturauhasessa ja virtsarakon kaulassa. Tämän alueen sävyn aste on alfa1-adrenoreseptorin välittämä, jota esiintyy suuressa tiheydessä eturauhasessa stroamassa, eturauhaskapselissa ja virtsarakon kaulassa. Alfa1-reseptorin salpaus vähentää virtsaputken resistenssiä ja voi lievittää tukkeumia ja BPH-oireita ja parantaa virtsan virtausta. reseptorit. Normaaleilla ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että doksazosiini vastasi kilpailevasti fenyyliefriinin (analpha1-agonisti) painevaikutuksia ja noradrenaliinin systolista painevaikutusta. Doksatsosiinilla ja pratsosiinilla on samanlaiset kyvyt antagonisoida fenyyliefriiniä. CARDURA: n verenpainetta alentava vaikutus johtuu systeemisen verisuoniresistenssin vähenemisestä. Perusyhdiste doksatsosiini on ensisijaisesti vastuussa verenpainetta alentavasta aktiivisuudesta. Doksatsosiinin tunnettujen aktiivisten ja inaktiivisten metaboliittien (2-piperatsinyyli-, 6 ”-7″ -hydroksi- ja 6- ja 7-O-desmetyyliyhdisteet) matalat plasmakonsentraatiot verrattuna lähtöaineeseen osoittavat, että edes voimakkaimman yhdisteen (6 ” -hydroksi) doksatsosiinin verenpainetta alentavaan vaikutukseen ihmisessä on todennäköisesti pieni. 6 ”- ja 7” -hydroksimetaboliitit ovat osoittaneet antioksidanttisia ominaisuuksia pitoisuuksina 5 μM in vitro.

Farmakodynamiikka

Hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH)

Oireista BPH: ta saaneiden CARDURA-potilaiden anto johti tilastollisesti merkitsevään paranemiseen virtsan maksimaalisessa virtausnopeudessa.

Vaikka alfa1-adrenoreseptorien salpaus alentaa myös verenpainetta hypertensiivisillä potilailla, joilla on lisääntynyt perifeerinen verisuoniresistenssi, CARDURA-hoito normotensiivisilla miehillä, joilla on BPH, ei johtanut kliinisesti merkittävään verenpainetta alentavaan vaikutukseen (Tabl e 4). Normotensiivisten potilaiden osuus istuvasta systolisesta verenpaineesta alle 90 mmHg ja / tai diastolinen verenpaine alle 60 mmHg milloin tahansa CARDURA 1–8 mg: n kerran vuorokaudessa -hoidon aikana oli 6,7% doksatsosiinilla eikä merkitsevästi erilainen (tilastollisesti) kuin lumelääkkeellä. (5%).

Hypertensio

CARDURA-valmisteen antaminen johtaa vähenemään systeemistä verisuoniresistenssiä. Potilailla, joilla on verenpainetauti, sydämen tuotoksessa on pieni muutos. Suurin verenpaineen lasku tapahtuu yleensä 2–6 tuntia annostelun jälkeen ja liittyy pieneen pysyvän sydämen nopeuden nousuun. Muiden alfa1-adrenergisten salpaajien tavoin doksatsosiinilla on voimakkaampi vaikutus verenpaineeseen ja sykkeeseen pystyasennossa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettuna terapeuttisina annoksina CARDURA-plasman huippupitoisuudet tapahtuvat noin 2–3 tunnissa. Biologinen hyötyosuus on noin 65%, mikä heijastaa doksatsosiinin ensikierron metaboliaa maksassa. Ruoan vaikutusta CARDURAn farmakokinetiikkaan tutkittiin ristikkäistutkimuksessa kahdentoista hypertensiivisen tutkittavan kanssa. Keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) pieneni 18% ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävällä alueella 12% (AUC) tapahtui, kun CARDURAa annettiin ruoan kanssa. Kumpikaan näistä eroista ei ole kliinisesti merkittävä.

Ristikkäistutkimuksessa, johon osallistui 24 normotensiivista potilasta, doksatsosiinin farmakokinetiikan ja turvallisuuden osoitettiin olevan samanlaisia aamu- ja ilta-annosteluohjelmien kanssa. Aamuannoksen jälkeen AUC oli kuitenkin 11% pienempi kuin ilta-annoksen jälkeen, ja aika huippupitoisuuden saavuttamiseen annoksen jälkeen tapahtui huomattavasti myöhemmin kuin aamuannoksen jälkeen (5,6 tuntia 3,5 tuntia).

Jakautuminen

Terapeuttisilla annoksilla saavutetuilla plasmapitoisuuksilla noin 98% verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Metabolia

CARDURA metaboloituu laajasti maksassa, pääasiassa kinatsoliinisydän O-demetyloinnilla tai bentsodioksaaniosan hydroksyloinnilla. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ensisijainen reitin foriminaatio tapahtuu CYP 3A4: n kautta; CYP 2D6- ja CYP 2C9 -metaboliareitit ovat kuitenkin mukana vähemmän.Vaikka doksatsosiinin useita aktiivisia metaboliitteja on tunnistettu, näiden metaboliittien farmakokinetiikkaa ei ole karakterisoitu.

Erittyminen

Doksatsosiinin eliminaatio plasmasta on kaksivaiheista, ja eliminaation eliminaation puoliintumisaika on noin 22 tuntia. . Vakaan tilan tutkimukset verenpainepotilailla, joille annettiin 2 – 16 mg doksatsosiiniannoksia kerran päivässä, osoittivat lineaarista kinetiikkaa ja annoksen suhteellisuutta. Kahdessa tutkimuksessa 2 mg suun kautta kerran vuorokaudessa annon jälkeen keskimääräiset kertymissuhteet (vakaan tilan AUC vs. ensimmäisen annoksen AUC) olivat 1,2 ja 1,7. Enterohepaattista kierrätystä ehdottaa plasman doksatsosiinipitoisuuksien toissijainen kohoaminen.

Tutkimuksessa, jossa kahdelle henkilölle annettiin radioaktiivisesti leimattua doksatsosiinia 2 mg suun kautta ja 1 mg laskimoon kaksi kertaa, noin 63% annoksesta poistui ulosteista ja 9% annoksesta löytyi virtsasta. Keskimäärin vain 4,8% annoksesta erittyi muuttumattomana lääkkeenä ulosteisiin ja vain pieni määrä teuriinin kokonaisradioaktiivisuudesta johtui muuttumattomasta lääkeaineesta.

Erityisryhmät

Geriatriset

CARDURA: n farmakokinetiikka nuorilla (< 65 vuotta) ja vanhuksilla (≥ 65 vuotta) oli samanlainen plasman puoliintumisaikojen ja suun kautta tapahtuvan puhdistuman suhteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettisissä tutkimuksissa iäkkäillä potilailla ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole havaittu merkittäviä muutoksia verrattuna nuorempiin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Maksan vajaatoiminta

Yhden 2 mg: n kerta-annoksen anto kirroosia (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille altistumisen doksatsosiinille kasvoi 40%. Kohtalaisen (Child-Pugh-luokka B) tai vaikean (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminnan vaikutus doksatsosiinin farmakokinetiikasta ei tunneta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Lääkkeiden vaikutuksista on vain vähän tietoja tiedetään vaikuttavan doksatsosiinin (esim. simetidiini) metaboliaan maksassa.

Simetidiini: Terveillä vapaaehtoisilla yksi 1 mg: n annos doksatsosiinia annettiin oraalisen simetidiinin (400 mg kaksi kertaa päivittäin) johti doksatsosiinin keskimääräisen AUC-arvon nousuun 10% ja doksatsosiinin keskimääräisen Cmax- ja puoliintumisajan vähäiseen, mutta ei merkittävään kasvuun.

In vitro -tutkimukset ihmisen plasmassa osoittavat, että CARDURA-valmisteella ei ole vaikutusta proteiiniin digoksiinin, varfariinin, fenytoiinin tai indometasiinin sitoutuminen.

Eläinten toksikologia ja farmakologia

Pitkäaikaisissa (6-12 kuukauden) tutkimuksissa havaittiin lisääntynyt sydänlihaksen nekroosin tai fibroosin esiintyvyys rotat ja hiiret (altistus 8 kertaa ihmisen AUC-altistus rotilla ja vastaa jonkin verran ihmisen Cmax-altistusta hiirillä). Pienempiä annoksia ei havaittu. Koirilla ei havaittu kardiotoksisuutta 12 kuukauden suun kautta annostelun jälkeen annoksilla, jotka johtivat plasman maksimipitoisuuksiin (Cmax), joka oli 14 kertaa Cmax-altistus ihmisillä, jotka saivat terapeuttista annosta 12 mg / vrk, tai Wistar-rotilla, kun Cmax-altistus oli 15 kertaa ihmisen Cmax-altistus. Ei ole näyttöä siitä, että samanlaisia vaurioita esiintyy ihmisillä.

Kliiniset tutkimukset

Hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH)

CARDURAn tehoa arvioitiin laajasti yli 900 potilaalla. kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. CARDURA-hoito oli parempi kuin lumelääke potilaan oireiden ja virtsan virtausnopeuden parantamisessa. Merkittävä helpotus CARDURA-hoidossa havaittiin jo viikon hoidon aikana, ja CARDURA-hoitoa saaneilla potilailla (N = 173) maksimi virtausnopeuden nousu oli 0,8 (p < 0,01) 0,8. ml / s verrattuna lumelääkeryhmän 0,5 ml / s: n laskuun (N = 41). Pitkäaikaisissa tutkimuksissa parannus säilyi jopa kahden vuoden hoidon ajan. 66–71%: lla potilaista parannuksia lähtötason yläpuolella havaittiin sekä oireiden että virtsan suurimman virtausnopeuden suhteen.

Kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joiden kesto oli 14–16 viikkoa, esiintyi obstruktiivisia oireita (epäröinti, ajoittaisuus, tippuminen, virtsan heikko virtsavirta, virtsarakon puutteellinen tyhjentäminen) ja BPH: n ärsyttävät oireet (nokturia, päivätiheys, kiireellisyys, polttaminen) arvioitiin jokaisella käynnillä sairaalan arvioimilla oivakyselyillä. Oireiden häiritsevyys mitattiin muokatulla Boyarsky-kyselylomakkeella. arvioitiin modifioidulla Boyarsky-kyselylomakkeella tai AUA-pohjaisella kyselylomakkeella. Ulovirtausmittarit arvioitiin CARDURA-plasman huippupitoisuuksien (2–6 tuntia annoksen jälkeen) ja / tai minimipitoisuuksien (24 tuntia annoksen jälkeen) aikana.

Kolmen lumekontrolloidun tutkimuksen (N = 609) tulokset osoittivat merkittävää tehoa 4 mg: n ja 8 mg: n doksatsosiinilla, jotka on esitetty taulukossa 3. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa CARDURA johti tilastollisesti merkitsevään obstruktiivisten ja ärsyttävien oireiden lievittäminen lumelääkkeeseen verrattuna. CARDURA-tutkimuksessa havaittiin tilastollisesti merkittäviä parannuksia 2,3–3,3 ml / s suurimmalla virtausnopeudella tutkimuksissa 1 ja 2 verrattuna lumelääkkeeseen 0,1–0,7 ml / s.

Taulukko 3

Yhdessä kiinteän annoksen tutkimuksessa (tutkimus 2) CARDURA-hoito (4-8 mg, kerran päivässä) johti virtsan maksimivirtauksen merkittävään ja jatkuvaan paranemiseen 2,3–3,3 ml / s (taulukko 3) verrattuna lumelääkkeeseen (0,1 ml / s). Tässä tutkimuksessa ainoa viikoittainen arviointi suoritettiin merkittävä parannus CARDURA-valmisteella lumelääkkeeseen nähden viikon kuluttua. Niiden potilaiden osuus, jotka saivat vasteen suurimmalla virtausnopeuden paranemisella ≥ 3 ml / s, oli merkittävästi suurempi CARDURA-hoidon aikana (34–42%) kuin lumelääkkeellä (13–17%). Merkittävästi suurempi parannus oli alsoseenilla keskimääräisessä virtausnopeudessa CARDURA-valmisteella (1,6 ml / s) kuin lumelääkkeellä (0,2 ml / s). Oireiden ja lisääntyneen virtsavirtauksen alkaminen ja ajan kulku tutkimuksesta 1 on havainnollistettu kuvassa 1.

Kuva 1: Tutkimus 1

Hypertensio

yhdistetty analyysi lumelääkekontrolloiduista hypertensiotutkimuksista, joihin osallistui noin 300 hypertensiivistä potilashoitoryhmää, doksatsosiini annoksilla 1-16 mg kerran vuorokaudessa, alensi verenpainetta 24 tunnissa noin 10/8 mmHg verrattuna lumelääkkeeseen seisoma-asennossa ja noin 9 / 5 mmHg selkäasennossa. Verenpaineen huippuvaikutukset (1–6 tuntia) olivat suurempia noin 50–75% (ts. Minimiarvot olivat noin 55–70% huippuvaikutuksesta), ja systolisissa paineissa havaittiin suuremmat huippu-minimipoikkeamat. Valkovenäläisten ja mustien tai yli 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden verenpaine-vasteessa ei ollut näkyvää eroa. Samassa potilasjoukossa CARDURA-hoitoa saaneiden potilaiden paino nousi keskimäärin 0,6 kg verrattuna lumelääkepotilaiden keskimääräiseen menetykseen 0,1 kg.

TAULUKKO 4: Verenpaineen keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta lopullisen tehokkuusvaiheen keskiarvoon normotensiveilla (diastolinen verenpaine < 90 mmHg) kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa Yhdysvalloissa Tutkimukset CARDURAlla 1-8 mg päivittäin.