Anti-TNF-α-hoidot: ne ovat kaikki samat (eikö niin?)

Kasvainvastaisen nekroositekijä a (TNF-a) -hoidon kehittäminen on ollut virstanpylväs nivelreuman (RA) hoidossa ja se on osoittautunut yhtä tärkeäksi muissa tulehdusvälitteisissä olosuhteissa. Kolmen tällä hetkellä lisensoidun biologisen anti-TNF-a-lääkkeen, etanerseptin, infliksimabin ja adalimumabin, on kaikkien osoitettu tukahduttavan taudin aktiivisuuden nivelreumassa. Ne kaikki kohdistavat saman molekyylin – mutta ovatko ne oikeastaan vain enemmän samanlaisia, ja tarvitsevatko todellakin kaikkia kolmea? Kun anti-TNF-α-hoidon omaksuminen lisääntyy ympäri maailmaa, nämä kysymykset ovat yhä esillä. On kuitenkin myös selvää, että näillä lääkkeillä on merkittäviä eroja sekä in vitro että kliinisesti. Näiden erojen ymmärtäminen on tietysti tärkeää klinikalle, mutta yhtä tärkeää on arvostus siitä, että nämä lääkkeet tarjoavat uusia työkaluja nivelreuman ja muiden tulehdussairauksien patogeneesin tutkimiseen ja uusien tulehduskipulääkkeiden sukupolvien kehittymiseen.

Kaksi päästrategiaa, joita käytetään TNF-a: n neutralointiin nykyisissä biologisissa aineissa, sisältävät monoklonaalisen IgG-vasta-aineen tai liukoisen TNF-a-reseptorin. Infliksimabi on humanisoitu hiiren monoklonaalinen vasta-aine, adalimumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine ja etanerseptirakenne, joka käsittää kaksi ihmisen p75 TNF-a -reseptoria kytkettynä ihmisen monoklonaalisen vasta-aineen Fc-osaan. Nämä rakenteelliset erot menevät pitkälle selittämään näiden lääkkeiden monia eroja in vitro ja in vivo. Sitoutumismääritykset käyttämällä radioaktiivisesti leimattua TNF-a: ta ovat paljastaneet, että infliksimabi sitoo sekä liukoisen TNF: n monomeeriset (inaktiiviset) että trimeriset (aktiiviset) muodot, kun taas etanersepti sitoo todennäköisemmin aktiivisen trimerimuodon. Lisäksi infliksimabi muodostaa stabiileja komplekseja liukoisen TNF-a: n kanssa, kun taas etanersepti pyrkii muodostamaan suhteellisen epävakaita komplekseja, mikä sallii TNF-a: n dissosiaation ja mahdollisuuden muodostaa säiliö TNF-a: n sitomiseen. Etanersepti yksin pystyy sitoutumaan lymfotoksiiniin (TNF-β) ja neutraloimaan sitä.

Toinen tärkeä seuraus näiden lääkkeiden rakenteellisista eroista on se, että infliksimabi ja adalimumabi (mutta eivät etanersepti) kiinnittävät komplementtia ja siten voivat hajottaa soluja, jotka ilmentävät TNF-a: ta pinnallaan. Koska TNF-a ilmentyy aluksi solun pinnalla ennen kuin se irrotetaan TNF-a: ta muuntavasta entsyymistä, laaja valikoima soluja, mukaan lukien T-solut, voi olla herkkä. Alustavat raportit näyttävät vahvistavan tämän in vivo, jolloin perifeerisen veren CD4 + -T-solujen (jotka ilmentävät interferonia y ja TNF-a) absoluuttinen määrä vähenee infliksimabilla hoidetuilla selkärankareumapotilailla ja vastavuoroisesti etanerseptillä. Näiden aineiden välillä on myös havaittu muita immunologisia eroja. Esimerkiksi T-solujen anerginen fenotyyppi RA: ssa normalisoituu hoidettaessa anti-TNF-α-lääkkeillä in vitro, mutta ex vivo on raportoitu vain etanerseptiä käyttävillä potilailla.

Anti-TNF-α-lääkkeet käytetään yhä enemmän muiden tulehdussairauksien hoidossa. Tämä kokemus on paljastanut, etteivät kaikki niistä ole tehokkaita kaikissa olosuhteissa. Vaikka nivelreumassa kaikki kolme lääkettä ovat erittäin tehokkaita, Crohnin ja Behçetin taudissa infliksimabin, mutta etanerseptin, käytöstä on selvää kliinistä hyötyä. Päinvastoin, vaikeaa sydämen vajaatoimintaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa infliksimabi pahensi tilaa, kun taas etanersepti ei.

Näiden erojen taustalla olevia syitä ei tunneta. On kuitenkin olemassa useita mahdollisia selityksiä. Ainoat infliksimabin laskimonsisäisestä boluksesta johtuvat suuret lääkeainepitoisuudet voivat olla tärkeitä Crohnin taudissa. On myös mahdollista, että näillä aineilla on erilaiset kapasiteetit tunkeutua suolen seinämään. Siitä ei kuitenkaan ole julkaistuja tietoja. infliksimabin ja adalimumabin (mutta ei etanerseptin) kyky hajottaa pintaa TNF-a: ta ilmentäviä soluja voi olla tärkeä Crohnin taudin taustalla olevan tulehdusvasteen tukahduttamisessa. Kummassakin tapauksessa nämä tehokkuuden perustavanlaatuiset erot herättävät jatkokäsittelyä käyttämällä näitä aineita työkaluina antamaan ratkaisevaa tietoa peruspatologisista mekanismeista.

Kaikki liittyvät odotetusti infektion lisääntymiseen, mikä voi olla vakavaa. Infliksimabia käyttävillä potilailla näyttää kuitenkin olevan suurempi riski saada infektio histoplasmoosista, kokkidiosyykoosista tai tuberkuloosin uudelleenaktivoitumisesta (TB), vaikka tämä väitetäänkin. TB-tapauksia raportoitiin myös adalimumabin varhaisissa tutkimuksissa, etenkin suuremmilla annoksilla kuin myöhemmin luvat, mikä viittaa annos-vaste-vaikutukseen.Syyt tähän ovat edelleen epäselvät, mutta on mahdollista, että monoklonaaliset anti-TNF-a-vasta-aineet kykenevät kiinnittämään komplementin häiritsevät granulooman muodostumista tavalla, joka on hyödyllistä Crohnin taudissa, mutta haitallista reaktivaatiolle. tuberkuloosin, kun taas etanerseptillä ei ole kumpaakaan näistä vaikutuksista. Mykobakteeri-infektioiden uudelleenaktivoitumisen mahdollinen riski on erityisen huolestuttava kehitysmaissa, joissa kroonisen infektion taakka on paljon suurempi.

nivelreuman biologinen hoito voi riippua käytännöllisesti katsoen useista tekijöistä, mukaan lukien potilaan mieltymykset, metotreksaatin siedettävyys ja päivittäiset infuusiolaitteet.Koska suora vertailu ei ole todennäköistä, on vaikea määrittää, onko yksi biologinen lääke toimii paremmin kuin toinen nivelreumassa. Alustavien tutkimusten avulla on yritetty korjata tämä. Esimerkiksi Ruotsin havainnointitutkimuksessa raportoitiin alhaisempaa keskeyttämisastetta ja suurempaa tehoa ACR 20 ja 50 etanerseptiä saaneilla potilailla verrattuna infliksimabiin. Kuten minkä tahansa havainnointitutkimuksen kohdalla, on kuitenkin monia sekoittavia muuttujia, ja on tärkeää, ettei tätä tulkita liikaa. Samoin meta-analyysit ovat viitanneet joko siihen, että kolme anti-TNF-a-hoitoa ovat joko yhtä tehokkaita nivelreumassa tai että etanerseptille on vaatimattomia etuja infliksimabiin tai adalimumabiin verrattuna. Nämä tutkimukset on kuitenkin toistaiseksi julkaistu vain abstraktissa muodossa.

Anekdoottinen kokemus monissa suurissa keskuksissa, myös meidän, on osoittanut, että jotkut nivelreumapotilailla (ja muilla tulehduksellisilla autoimmuunisairauksilla) voivat reagoida yhteen -TNF-a-aine, mutta ei toista, mikä näyttää olevan idiosynkraattinen tapa. Nämä havainnot ovat sekä tärkeitä että kiehtovia. He ehdottavat, että potilaat, joilla ei ole yhtä anti-TNF-a-lääkettä, voivat silti hyötyä toisesta (vaikka lisääntyvä kokemus viittaa siihen, että vain vähemmistö hyötyy tällaisesta vaihdosta). Monien potentiaalisten tekijöiden joukossa yksi, jolla on ainakin jonkin verran tukevaa näyttöä, on äskettäinen raportti potilaasta, joka reagoi etanerseptiin epäonnistuneen infliksimabihoidon jälkeen ja jolla oli huomattava lymfotoksiinin ilmentyminen synoviaalibiopsiassa. Tällöin etanerseptin, mutta ei infliksimabin kyky neutraloida lymfotoksiini on vakuuttava selitys.

Anti-TNF-α-lääkkeiden tulo on varmasti ollut merkittävä edistysaskel tulehduksellisen niveltulehduksen hoidossa, ennakoiden uusi aikakausi reumatologialle. Nämä lääkkeet ovat tehokkaita, mutta ei ole epäilystäkään siitä, että ne eroavat monilla merkittävillä tavoilla – rakenteesta farmakokinetiikkaan kliinisiin ominaisuuksiin. Näiden lääkkeiden erojen ymmärtäminen laboratoriossa on tärkeä haaste tulevaisuudelle, ei vain selittää niiden eroja kliinisissä olosuhteissa, vaan myös kannustaa uusia lääkkeiden löytö- ja kehitysohjelmia, jotka voivat johtaa uudempien sukupolvien entistä tehokkaampiin hoitomuotoihin .

RJM on saanut sponsorointia osallistumiseen kokouksiin ja tutkimusrahoitukseen useilta lääke- ja biotekniikkayrityksiltä ja / tai toiminut neuvoa-antavasti antireumahoitojen kehittämisessä tai valmistuksessa. Muut kirjoittajat eivät ole ilmoittaneet eturistiriitoja.