Una niña con esclerosis ósea y fractura

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Una niña de 5 años en buena forma y en buen estado se presentó al departamento de emergencias con dolor en la cadera derecha y cojera después de una caída menor del equipo de juego. Las radiografías confirmaron la presencia de fractura femoral y esclerosis difusa en sacro, pelvis y fémures proximales bilaterales (fig. 1). La resonancia magnética reveló una estenosis leve de los conductos auditivos, conductos ópticos y foramen magnum sin compresión neural. La exploración DEXA (absorciometría de rayos X de energía dual) mostró una densidad ósea notablemente aumentada, con una puntuación z de +14 para la edad corporal total. El aspirado de médula ósea fue normal. La paciente no tenía otros antecedentes médicos importantes y no tomaba ningún medicamento de forma regular. No había antecedentes familiares notables, pero su madre también tenía una mayor densidad mineral ósea.

Radiografía de cadera.

DISCUSIÓN

El hueso es un tejido dinámico que está en continuo recambio o remodelación. Consiste en células óseas especializadas, matriz de tejido conectivo mineralizado y no mineralizado, y espacios que incluyen la cavidad de la médula ósea, canales vasculares, canalículos y lagunas que contienen osteocitos. Los 2 tipos principales de células óseas son los osteoblastos y los osteoclastos (1).

Los osteoblastos se originan a partir de células madre mesenquimales multipotentes y son responsables de la formación de hueso. Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de los precursores mononucleares en el linaje mieloide de las células hematopoyéticas. El receptor activador del ligando del factor nuclear κ B (RANKL) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) son esenciales para el desarrollo, función y supervivencia de los osteoclastos (1). Los osteoclastos completamente diferenciados disuelven el mineral óseo y degradan la matriz ósea por acidificación y digestión proteolítica (1, 2). La densidad ósea depende de la función relativa de los osteoblastos y los osteoclastos (1-3). Las tasas altas o bajas de remodelación con un desequilibrio entre la reabsorción y la formación pueden estar asociadas con una disminución o aumento de la masa ósea.

CAUSAS DE LAS LESIONES ÓSEAS ESCLERÓTICAS DIFUSAS

El desequilibrio de la remodelación debido a la falla del El proceso de resorción puede resultar en huesos densos (escleróticos). Se han informado varias causas de lesiones óseas escleróticas difusas. Estos incluyen afecciones hematológicas (enfermedad de células falciformes), malignidad (leucemia, enfermedades mieloproliferativas, enfermedad ósea metastásica), intoxicación química (fluoruro, plomo) y afecciones congénitas (osteopetrosis, picnodisostosis) (4).

MOST DIAGNÓSTICO PROBABLE

Se excluyeron las enfermedades hematológicas y las neoplasias debido a los hallazgos clínicos, hematológicos y radiológicos. No había antecedentes evidentes que sugirieran intoxicación química y la concentración de plomo en sangre era indetectable. La presencia de una fracción aumentada de CK-BB distingue la osteopetrosis de otros trastornos óseos esclerosantes (5). La presentación en la primera infancia, la fractura con esclerosis y el conducto auditivo estenótico sugieren fuertemente un diagnóstico de la forma intermedia de osteopetrosis. Sin embargo, no es posible diferenciar con precisión entre la osteopetrosis autosómica dominante (EA) de inicio intermedio y tardío (enfermedad de Albers-Schönberg). Aunque no se han realizado estudios genéticos, los cambios bioquímicos con LD y AST aumentados son altamente sugestivos de una mutación 7 (CLCN7) 8 sensible al voltaje del canal del cloruro (5).

OSTEOPETROSIS

La osteopetrosis es un grupo poco común de trastornos hereditarios clínica y genéticamente heterogéneos que se caracterizan por un marcado aumento de la densidad ósea. También se conoce como «enfermedad de los huesos de mármol» o enfermedad de Albers-Schönberg en honor al radiólogo alemán que describió por primera vez la afección y los hallazgos radiológicos en 1904 (2–4).

Esta enfermedad es causada por la diferenciación defectuosa o función de los osteoclastos Se han identificado varias mutaciones como causantes de la osteopetrosis en humanos.Muchas formas de osteopetrosis rica en osteoclastos son causadas por mutaciones en genes que expresan proteínas involucradas en el proceso de acidificación de la resorción ósea (2). Los genes principales son la subunidad de bomba de protones específica de osteoclasto, célula T, regulador inmune 1, ATPasa, transportador de H +, subunidad A3 de V0 lisosomal (TCIRG1) (codifica la subunidad a3 de la ATPasa vacuolar), CLCN7 (codifica el cloruro específico de osteoclasto canal) y anhidrasa carbónica II (CA2) (1-3). Se han descrito formas raras pobres en osteoclastos en pacientes con mutaciones del gen del miembro 11 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF11, también conocido como RANKL) (2). La osteopetrosis se puede heredar de una manera AD, autosómica recesiva (AR) o recesiva ligada al X (XR) (2).

Se estima que la incidencia de la enfermedad es de alrededor de 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Algunas formas son más comunes que otras y se ha informado una alta incidencia de la forma de RA en Costa Rica (3.4: 100 000) (2, 3).

La presentación clínica de la osteopetrosis es muy variable, desde asintomático a fatal en la infancia. Según la edad y las características clínicas, hay 3 tipos principales: AR infantil o «maligno», AR intermedio y AD adulto (2, 4). En la literatura se han descrito otras formas raras de osteopetrosis (2, 4).

La osteopetrosis infantil es una afección poco común que pone en peligro la vida. Los pacientes se presentan durante los primeros meses de vida con fracturas, osteomielitis, macrocefalia, protuberancia frontal, baja estatura (debido a un crecimiento óseo longitudinal deficiente) y Congestión debida a malformaciones de los senos mastoides y paranasales (4). La esclerosis del hueso provoca el estrechamiento de la cavidad medular e insuficiencia de la médula ósea con la consiguiente pancitopenia y hepatoesplenomegalia potencialmente mortales debido a la hematopoyesis extramedular (2, 4). También puede ocurrir (4). Los pacientes tienen riesgo de desarrollar hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario (2).

Los pacientes con osteopetrosis intermedia a menudo son asintomáticos al nacer y la insuficiencia de la médula ósea es rara. T Pueden presentarse durante la infancia con fracturas frecuentes, osteomielitis, anemia leve a moderada, defectos de erupción dentaria y compresión ocasional del nervio óptico (2, 4).

Los pacientes con la forma adulta de osteopetrosis a menudo se presentan en adolescencia tardía o edad adulta con complicaciones limitadas principalmente al sistema esquelético. La presentación clínica puede ser muy variable debido a la reducción de la penetrancia del fenotipo AD (6). La función de la médula ósea no suele verse comprometida. Pueden presentarse con hallazgos radiológicos como apariencia de «hueso dentro del hueso» y esclerosis focal de la base del cráneo, la pelvis y las placas terminales vertebrales: vértebras en «sándwich» y columna «Rugger-jersey» (2, 4, 6, 7). Se han descrito dos tipos distintos de osteopetrosis de la EA, tipo I y tipo II, sobre la base de características clínicas, bioquímicas y radiológicas (4).

El diagnóstico de osteopetrosis se basa principalmente en hallazgos clínicos y radiológicos . El aumento de la isoenzima CK-BB sérica y la fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) se pueden utilizar en ausencia de hallazgos radiológicos típicos para confirmar el diagnóstico en ciertos subtipos (p. Ej., EA tipo II) (2, 8). El mecanismo exacto para Los aumentos en TRAP y CK-BB aún no se han confirmado. Se postula que estas enzimas se liberan de los osteoclastos en la osteopetrosis. Sin embargo, esto podría deberse a un aumento en el tamaño y número de osteoclastos (en la osteopetrosis de tipo II de la EA) o la sobreexpresión por el osteoclasto en respuesta al defecto en el hueso reabsorción o derivado de otros tejidos afectados por las mutaciones genéticas subyacentes (5, 8). También se ha informado un aumento de LD y AST en suero, especialmente en presencia de mutaciones CLCN7 (5). Aún no se ha confirmado la utilidad de otros marcadores de recambio óseo, como el telopéptido C y el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1 en el diagnóstico de osteopetrosis.

Edad de inicio, patrón de herencia y presencia de características asociadas puede resultar útil para identificar el subtipo de osteopetrosis. Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico y el subtipo en la mayoría de los pacientes. La identificación del subtipo es importante para el tratamiento y el asesoramiento genético, ya que los subtipos tienen diferentes pronósticos (2).

En la actualidad, no existe un tratamiento definitivo para la osteopetrosis. El manejo es principalmente de apoyo y depende del tipo de enfermedad (2). El pronóstico es malo con la forma infantil en contraste con las formas de osteopetrosis intermedia y adulta con EA. El trasplante de células madre hematopoyéticas, el interferón γ y el calcitriol y los esteroides se han utilizado solo en formas seleccionadas de osteopetrosis infantil autosómica recesiva (2, 9). Sin embargo, la vigilancia multidisciplinaria y el tratamiento sintomático de fracturas, artritis y problemas dentales pueden ser necesarios en otras formas de la enfermedad.

DISCREPANCIA ENTRE LOS RESULTADOS CK-MB

La CK es una enzima citosólica dimérica compuesta por 2 subunidades (B y M) que cataliza la fosforilación reversible de creatina por ATP. Existen 3 isoenzimas principales de CK: CK-MM, CK-MB y CK-BB, con distribución característica en diferentes tejidos. CK-MM se distribuye principalmente en músculo esquelético y músculo cardíaco; La CK-MB se encuentra principalmente en el músculo cardíaco (alrededor del 20%) y un porcentaje muy pequeño en el músculo esquelético. La distribución tisular principal de CK-BB es el cerebro y el músculo liso, pero también está presente en las células neuronales, la retina, los riñones y los huesos. En una persona sana, la actividad de CK en el suero se debe casi exclusivamente a CK-MM con una pequeña cantidad de CK-MB.

Existen varios métodos analíticos para la identificación y cuantificación de isoenzimas CK. La electroforesis separa todas las formas de isoenzimas CK. La isoenzima CK-BB migra hacia el ánodo a pH 8,6, en contraste con CK-MM, que permanece catódica hasta el punto de aplicación (Fig. 2). La medición de CK-MB puede realizarse mediante una técnica de inmunoinhibición («actividad») o mediante un método inmunoquímico utilizando anticuerpos monoclonales («directos» o «masa») (10).

Patrón de electroforesis de isoenzimas de CK.

La técnica de inmunoinhibición mide la actividad catalítica de la subunidad B utilizando un anticuerpo para inhibir la actividad CK-M. Esta técnica asume que la isoenzima CK-BB está ausente en el suero normal y que la actividad CK-B medida es de la isoenzima CK-MB. Además, debido a que la subunidad CK-B representa sólo una la mitad de la actividad de CK-MB, el resultado obtenido se multiplica por 2 para dar una actividad total de «MB».

En pacientes con osteopetrosis, la cantidad de CK-BB en suero ya no es insignificante igible. En contraste con esta medición de actividad, el ensayo de masa reconoce solo el dímero MB porque ni CK-MM ni CK-BB reaccionan con ambos anticuerpos (10).

En este paciente, la actividad de CK-MB se midió usando una técnica de inmunoinhibición (reactivos de diagnóstico SENTINEL en un analizador Beckman Coulter DxC). En presencia de un aumento de CK-BB asociado con osteopetrosis, esta técnica dio una actividad CK-MB falsamente alta. Esto puede superarse mediante el uso de un método inmunoquímico para medir la concentración de CK-MB o la electroforesis de isoenzimas CK.

7 Abreviaturas no estándar

• AST

  aspartato aminotransferasa

• LD

  lactato deshidrogenasa

• ACP

  fosfatasa ácida

• CK

  creatina quinasa

• RANKL

  activador del receptor del ligando del factor nuclear κ B

• M-CSF

  factor estimulante de colonias de macrófagos

• AD

  autosómico dominante

• AR

  autosómico recesivo

• XR

  recesivo ligado al cromosoma X

• TRAP

  ácido resistente al tartrato fosfatasa.

8 genes humanos

• CLCN7

  canal de cloruro , sensible al voltaje 7

• TCIRG 1

  Célula T, regulador inmune 1, ATPasa, transportador de H +, subunidad A3 V0 lisosomal

• CA2

  anhidrasa carbónica II

• TNFSF11

  miembro 11 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (también conocido como RANKL ).

Agradecimientos

Agradecemos a Jennifer Burns, científica principal del hospital, Departamento de Bioquímica Clínica, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, por proporcionar nosotros con la imagen del gel de electroforesis de isoenzimas CK.