Una fórmula para predecir el calcio corregido en pacientes en hemodiálisis

Resumen

Antecedentes. La fórmula de corrección de calcio convencional (calcio total corregido (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.02) se aplica ampliamente para la estimación del calcio sérico en pacientes en hemodiálisis (HD), a pesar de que no se obtuvo ni se validó en una población con EH. Se derivó y validó una nueva fórmula para corregir el calcio sérico en pacientes con HD.

Métodos. Se recogieron calcio total (TCa), calcio ionizado (iCa 2+), magnesio, fosfato, albúmina y bicarbonato de 60 pacientes en HD para obtener la fórmula. A continuación, se examinó un conjunto de validación de 237 pacientes estables en HD y se clasificó a los sujetos como hiper, hipo y normocalcémicos según el iCa 2+. La concordancia de la nueva fórmula se calculó con iCa 2+ como estándar de oro, utilizando el coeficiente de correlación intraclase (ICC). Esto se comparó con la concordancia entre iCa 2+ y lo siguiente: calcio sérico total no corregido (TCa), la fórmula de corrección convencional, la fórmula de Orrell y la fórmula de Clase.

Resultados. Utilizando regresión lineal múltiple, se obtuvo la siguiente fórmula: calcio total corregido (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.01. La nueva fórmula tuvo una concordancia superior en comparación con todas las otras fórmulas. Hubo una mayor concordancia estadísticamente significativa entre la nueva fórmula y el iCa 2+ en comparación con la fórmula convencional (P < 0.01). Sin embargo, la nueva fórmula no superó significativamente a la fórmula de Orrell, la fórmula de Clase o el calcio total.

Conclusiones. El uso de nuestra nueva fórmula simple debería permitir una toma de decisiones más adecuada en comparación con la fórmula convencional en la población de HD de alta complejidad.

Introducción

La regulación del calcio y la homeostasis son importantes en el manejo clínico de los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis (HD). Tanto la hipercalcemia como la hipocalcemia se han identificado como predictores independientes de mortalidad en pacientes en HD. Sin embargo, medir un nivel de calcio sérico no es tan fácil como parece a primera vista; aunque se puede medir el calcio sérico total (TCa), es la fracción ionizada que no está unida a proteínas la que es biológicamente activa. El calcio ionizado (iCa 2+) no se mide de forma sencilla ni rutinaria en todos los laboratorios. Por lo tanto, se han derivado varias fórmulas para estimar el iCa 2+ o el calcio total «corregido» (TCa corr) de TCa.

Las guías de práctica clínica sugieren que el calcio corregido se dirija al rango normal bajo para los pacientes en HD. Lamentablemente, las directrices no establecen qué ecuación de corrección de calcio se debe utilizar.

La comunidad médica ha adoptado una fórmula para la corrección del calcio basada en un artículo publicado en el British Medical Journal por un autor anónimo en 1977. Esta fórmula de corrección, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0.02, fue una burda simplificación que combina siete publicaciones anteriores, aunque a menudo se atribuye incorrectamente a Payne et al. . Esta fórmula se ha aplicado de manera ubicua en el cuidado de la salud y se menciona en numerosos libros de texto y revistas médicas. Es de destacar que el estudio original de Payne excluyó a los pacientes del departamento de medicina renal. Numerosos autores han demostrado el bajo rendimiento de la fórmula de Payne y otras fórmulas de corrección, particularmente cuando se aplica a pacientes con HD, en comparación con el estándar de oro de iCa 2+. , la fórmula convencional sigue aplicándose ampliamente para la estimación de la exposición al calcio en pacientes con HD. Era muy deseable desarrollar una estimación simple y precisa del calcio sérico corregido en esta población de pacientes.

El objetivo de este estudio, por lo tanto, fue derivar y posteriormente validar una fórmula novedosa y simple para estimar el TCa corregido en pacientes en HD. Se comparó un estándar de oro de iCa +2 con nuestra nueva fórmula, así como con la fórmula de corrección convencional, TCa no corregido, fórmula de Orrell y Clase fórmula. Presumimos que nuestra nueva fórmula superaría a la fórmula convencional.

Sujetos y métodos

Este experimento se dividió en dos partes a continuación wing sugirió pautas para el desarrollo de reglas de predicción clínica. El primero fue la derivación de una nueva fórmula para corregir el calcio sérico y el segundo fue la validación de la nueva fórmula en un conjunto de datos independientes.

Pacientes y análisis de muestras

Se recogieron muestras de sangre de 297 pacientes ambulatorios con HD crónica estable en tres hospitales de atención terciaria. El conjunto de derivación comprendió a 60 pacientes del London Health Sciences Centre, University Campus, Londres, Canadá. El conjunto de validación incluyó a 237 pacientes del Centro de Salud St. Joseph y del Centro de Ciencias de la Salud de Londres, Campus de Westminster, Londres, Canadá.Las muestras se recogieron antes de la diálisis en los días de pruebas bioquímicas mensuales de rutina. Se extrajo sangre venosa arterializada sin torniquete de la fístula o injerto del paciente. Si el paciente tenía un catéter tunelizado cebado con heparina, se desechaba una muestra inicial de sangre igual o mayor que el volumen del catéter para evitar la contaminación. se extrajo sangre en tubos de heparina de litio. Se utilizó plasma para las mediciones de sodio, potasio, fosfato, magnesio, albúmina y TCa y se utilizó sangre completa para iCa 2+, pH y CO 2 total (HCO-3). Muestras para iCa 2+ se transportaron anaeróbicamente y en hielo si no iban a ser analizados en 20 minutos. El iCa 2+ se midió utilizando el método de electrodo selectivo de iones. El rango de referencia de laboratorio citado para iCa 2+ es 1.09–1.30 mmol / L y el El coeficiente de variación entre días (CV) osciló entre 1,1 y 3,3%. El ensayo de unión del colorante púrpura de bromcresol (BCP) se realizó en plasma fresco para las mediciones de albúmina. Tanto el calcio total como la albúmina se midieron utilizando el analizador LX20 Beckman Coulter. l El rango de referencia oral para la albúmina es de 35 a 50 g / L y el CV entre días fue de 1,4 a 1,7% y para TCa es de 2,12 a 2,62 mmol / L y el CV entre días fue de 1,21 a 1,29%.

Análisis estadístico

Utilizando el conjunto de derivación (n = 60), se realizó una regresión lineal múltiple escalonada con eliminación hacia atrás para determinar el efecto de las posibles variables explicativas TCa, albúmina, fosfato, magnesio y bicarbonato en iCa 2+. Para simplificar, asumimos que el TCa corr era igual al doble del iCa 2+ como han sido considerados por otros. Por tanto, la variable dependiente fue (2 × iCa 2+). Los sujetos se clasificaron como hiper, hipo y normocalcémicos según el rango de referencia iCa 2+.

Como médicos, estamos más interesados en el grado en que un paciente se desvía de la norma que en si una medida dicotomiza correctamente a un paciente como normal o anormal. Así, para evaluar la concordancia entre el patrón oro y las distintas fórmulas se siguió la metodología de Clase et al. . Para comparar directamente iCa 2+ con los valores basados en fórmulas, primero necesitábamos normalizar los datos. Para hacer esto, primero asumimos que los rangos normales (iCa 2+: 1.09–1.30 mmol / L; TCa: 2.12– 2.62 mmol / L) representaban el respectivo intervalo de confianza del 95%. Cada medida se convirtió luego en una puntuación z zCa = (Ca medido – media) / SD. Luego se compararon las puntuaciones z para evaluar qué tan extrema era cada medida del rango medio / normal. Luego utilizamos el coeficiente de correlación intraclase (CCI) para evaluar el nivel de acuerdo entre cada una de las fórmulas y el iCa 2+. Las CCI se compararon siguiendo la metodología descrita por Donner et al. para probar la igualdad de los ICC dependientes. También presentamos datos sobre el número de pacientes que fueron clasificados erróneamente para cada una de las fórmulas probadas. Presentamos una suma de los falsos negativos y falsos positivos de cada fórmula utilizando iCa 2+ como estándar de oro. Luego, este valor se convierte en un porcentaje para darnos el porcentaje de desacuerdo (o el 100% de acuerdo).

Resultados

Derivación

En el modelo original, el calcio total, la albúmina, el magnesio y el fosfato se asociaron significativamente con la variable dependiente en P < 0.05. La contribución numérica de fosfato y magnesio a la ecuación fue pequeña y, en aras de la parsimonia, se construyó un modelo que excluía estas dos variables. La ecuación de regresión final fue (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albúmina) (ver Tabla 1).

Validación

Los valores medios y los rangos de iCa 2+, TCa y albúmina en los 237 sujetos que componen el conjunto de validación se resumen en la Tabla 2. La prevalencia puntual de hipercalcemia en el conjunto de validación, definida como iCa 2+ > 1,30 mmol / L, fue del 5,4%. La prevalencia puntual de hipocalcemia, definida como iCa 2+ < 1,09 mmol / L, fue del 27%.

Los ICC para las fórmulas en comparación con iCa 2+ se muestran en la Tabla 3. El ICC fue más alto con la nueva fórmula con un valor de 0,689 y fue bastante pobre para la fórmula convencional 0,480. Sin embargo, la fórmula de Orrell, la fórmula de Clase y el calcio total sin corregir se preformaron bastante bien, con ICC de 0,668, 0,642 y 0,642, respectivamente. No se observó que ningún otro estimador tuviera un mejor rendimiento que la nueva fórmula. Al evaluar el porcentaje de desacuerdo, la nueva fórmula siguió superando a las otras fórmulas, como se ve en la Tabla 4.

La correlación de la fórmula convencional con iCa 2+ fue significativamente menor que la nueva fórmula (P < 0.01). Sin embargo, la nueva fórmula no superó significativamente a la fórmula de Orrell, la fórmula de Clase o el calcio total sin corregir.

Discusión

Desde el primer algoritmo de McLean y Hastings en 1935 que predijo un iCa 2+ corregido a partir de calcio y proteínas totales, se han seguido numerosas fórmulas en un intento por mejorar esta estimación. Se ha informado de una relación significativa entre la albúmina y el calcio sérico y, por lo tanto, muchas fórmulas han ajustado el calcio total por la albúmina. De las diversas fórmulas hasta la fecha, la fórmula de modificación cruda, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.02, ha sido la más aplicada. Sigue apareciendo en la literatura médica, incluida la disciplina de nefrología, a pesar de la falta de validación en poblaciones con enfermedad renal avanzada. Goransson y col. han sugerido el abandono de las mediciones de Ca correctas con albúmina debido a su bajo rendimiento en comparación con el estándar de oro o iCa 2+. Sin embargo, hasta que se pueda medir el calcio iCa 2+ sin un impacto significativo en los recursos, esto puede no ser ampliamente adoptado.

Derivamos una fórmula simple, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.01, para estimar el nivel de calcio en pacientes en HD, utilizando un conjunto de derivación de 60 pacientes en HD. Posteriormente validamos nuestra fórmula en un conjunto independiente de 237 pacientes en HD, y demostramos superioridad sobre la fórmula de corrección convencional, así como una sugerencia de mayor rendimiento en comparación con la fórmula de Orrell, la fórmula de Clase y el TCa sin corregir. El acuerdo fue mayor entre el patrón oro y nuestra nueva fórmula. Dados los rangos variados de normal para iCa 2+ en diferentes centros, realizamos un análisis de sensibilidad con un rango de referencia alternativo para iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). La nueva fórmula siguió superando a todas las demás fórmulas. De hecho, con este rango de referencia, se encontró que tenía una concordancia significativamente mayor con el estándar de oro que la fórmula convencional, así como la fórmula Clase.

Elegimos el iCa 2+ como el estándar de oro y no el iCa 2+ con pH corregido. Gran parte de la literatura reciente sobre este tema ha sugerido que existe un grado significativo de acidosis metabólica en el paciente en diálisis. Por lo tanto, corregir el pH subestimará las concentraciones reales de iCa 2+.

Con referencia específica a la población con HD, la aplicabilidad de las fórmulas de corrección existentes se ha cuestionado cada vez más. Esta población es única en el sentido de que los pacientes a menudo son hipoalbuminémicos y están sujetos a alteraciones de la homeostasis del calcio. Clase et al. revisó el desempeño de diversas estrategias de corrección en pacientes en HD. De las cuatro fórmulas examinadas, solo la fórmula de Orrell proporcionó una predicción superior de iCa 2+ que la TCa sin corregir. Dos de las fórmulas, incluida la fórmula original de Payne no simplificada, sobrestimaron constantemente iCa 2+ mientras que la fórmula de Orrell et al. tendía a sobreestimar el iCa 2+ a niveles bajos de albúmina y subestimar el iCa 2+ a niveles altos de albúmina. Nuestra fórmula novedosa superó la fórmula de corrección convencional, el TCa sin corregir, así como las fórmulas de Orrell y Clase.

Es interesante notar que, como en nuestro estudio, otros estudios han demostrado que TCa sin corregir concuerda bien con iCa 2+. Una revisión de Ladenson et al. entre una variedad de pacientes encontró que, de 13 fórmulas publicadas que corrigieron el TCa por proteína, albúmina y pH, ninguna, incluida la fórmula original de Payne, tuvo un desempeño mejor que el TCa sin corregir solo. Nuestro estudio, así como Clase et al. , encontró que el suero total no corregido concuerda con iCa 2+ en un grado similar a otras fórmulas de corrección. Esto pone en duda la necesidad de corregir la albúmina en absoluto. Particularmente, considerando que el ICC para suero total sin corregir no fue significativamente diferente de las fórmulas de mejor desempeño.

Los diversos grados de hipoalbuminemia en la población con HD pueden contribuir a la inexactitud de las fórmulas de corrección anteriores. De hecho, Payne y otros han sugerido que sus fórmulas pueden no ser confiables en estados bajos de albúmina como el síndrome nefrótico o en rangos extremos de calcio. Existe una relación inversa entre la cantidad de calcio unido a proteínas distintas de la albúmina y los niveles de albúmina sérica. Específicamente, hay una mayor proporción de calcio unido a proteínas que no se unen a la albúmina a medida que descienden los niveles de albúmina. Las fórmulas derivadas de pacientes dentro de un rango estrecho de niveles de albúmina probablemente sobrestimarían la corrección por niveles bajos de albúmina al no tener en cuenta esta mayor afinidad del calcio por las proteínas distintas de la albúmina. Por tanto, estas fórmulas tenderán a sobrestimar el calcio en estados hipoalbuminémicos como la insuficiencia renal.

Nuestra fórmula también proporciona una ventaja metodológica sobre las fórmulas anteriores, ya que la tinción con BCP se utilizó para medir la albúmina frente al verde de bromcresol (BCG). Las dificultades reportadas con el uso de BCG incluyen la unión no específica con globulinas y niveles de albúmina falsamente elevados en muestras de suero que contienen heparina o fibrinógeno.Además, algunos estudios han demostrado las dificultades de medir la albúmina utilizando BCP en situaciones clínicas específicas. Sin embargo, dos grandes estudios en pacientes en HD que compararon las mediciones de albúmina por BCP y BCG con los estándares de oro de nefelometría e inmunoturbidimetría encontraron una mejor correlación de BCP con los respectivos estándares de oro. Carfey y col. demostraron que el uso de BCG provocaba una sobreestimación sistemática de la albúmina en los pacientes en HD, observándose las mayores discrepancias en los pacientes en HD hipoalbuminémicos. Se sugirió un aumento de la unión inespecífica de otras proteínas a BCG en pacientes urémicos como una posible explicación del error. Clase et al. han sugerido una fórmula de corrección, basada en 50 pacientes estables en HD. Estos investigadores utilizaron BCG para medir la albúmina, lo que puede explicar el peor rendimiento en nuestro conjunto de validación.

Conclusión

La fórmula de corrección para el calcio sérico TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.02, que actualmente se usa ampliamente, tiene muy poco acuerdo con el estándar de oro de iCa 2+ en pacientes en HD. Ninguna de las fórmulas disponibles actualmente ha sido derivada y validada posteriormente en población en HD. Nuestra fórmula novedosa, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0.01, derivada de forma independiente y validada en pacientes con HD para la corrección del calcio sérico por albúmina, da como resultado una concordancia significativamente mejor con iCa 2+ en comparación con la convencional fórmula. Aunque no de manera significativa, nuestra fórmula funciona mejor que la fórmula de Orrell, la fórmula de Clase, así como el TCa sin corregir. Recomendamos que se abandone el uso de la fórmula de corrección convencional en pacientes en HD, y sugerimos que el uso de nuestra fórmula novedosa y sencilla para la corrección de calcio permitirá una toma de decisiones más adecuada en esta población tan compleja.

Nos gustaría agradecer a los editores, revisores, el Dr. Amit X Garg y el Dr. G Y Zou, por sus útiles consejos y comentarios sobre el manuscrito.

Declaración de conflicto de intereses. Ninguno declarado.