Terapias anti-TNF-α: todas son iguales (¿no es así?)

El desarrollo de la terapia anti-factor de necrosis tumoral α (TNF-α) ha sido un hito en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) y está demostrando ser igualmente importante en otras afecciones mediadas por inflamación. Se ha demostrado claramente que los tres fármacos anti-TNF-α biológicos actualmente autorizados, etanercept, infliximab y adalimumab, suprimen la actividad de la enfermedad en la AR. Todos se dirigen a la misma molécula, pero ¿son en realidad más de lo mismo y, de hecho, son necesarios los tres? A medida que aumenta la absorción de la terapia anti-TNF-α en todo el mundo, estas preguntas se plantean cada vez más. Sin embargo, también está quedando claro que estos fármacos poseen diferencias significativas, tanto in vitro como clínicamente. Comprender estas diferencias es, por supuesto, importante para la clínica, pero igualmente importante es la apreciación de que estos medicamentos proporcionan nuevas herramientas para investigar la patogénesis de la AR y otros trastornos inflamatorios e informar el desarrollo de nuevas generaciones de medicamentos antiinflamatorios.

Las dos estrategias principales empleadas para neutralizar el TNF-α en los productos biológicos actuales implican un anticuerpo IgG monoclonal o un receptor soluble de TNF-α. Infliximab es un anticuerpo monoclonal de ratón humanizado, adalimumab un anticuerpo monoclonal completamente humano y etanercept una construcción que comprende dos receptores p75 TNF-α humanos acoplados a la porción Fc de un anticuerpo monoclonal humano. Estas diferencias estructurales contribuyen en gran medida a explicar las muchas diferencias de estos fármacos in vitro e in vivo. Los ensayos de unión que utilizan TNF-α marcado radiactivamente han revelado que infliximab se une a formas monoméricas (inactivas) y triméricas (activas) del TNF soluble, mientras que es más probable que etanercept se una a la forma trimérica activa. Además, infliximab forma complejos estables con TNF-α soluble, mientras que etanercept tiende a formar complejos relativamente inestables, lo que permite la disociación de TNF-α y el potencial de formar un depósito para la unión de TNF-α. El etanercept solo puede unirse y neutralizar la linfotoxina (TNF-β).

Otra consecuencia importante de las diferencias estructurales entre estos fármacos es el hecho de que infliximab y adalimumab (pero no etanercept) fijan el complemento y, por lo tanto, puede lisar células que expresan TNF-α en su superficie. Dado que el TNF-α se expresa inicialmente en la superficie celular antes de ser escindido por la enzima convertidora de TNF-α, una amplia gama de células, incluidas las células T, pueden ser susceptibles. De hecho, los informes preliminares parecen confirmar esto in vivo, con una disminución en el número absoluto de células T CD4 + de sangre periférica (que expresan interferón γ y TNF-α) en pacientes con espondilitis anquilosante tratados con infliximab y un aumento recíproco con etanercept. También se han observado otras diferencias inmunológicas entre estos agentes. Por ejemplo, el fenotipo anérgico de las células T en la AR se normaliza cuando se trata con fármacos anti-TNF-α in vitro, pero ex vivo esto solo se ha informado en pacientes que toman etanercept.

Fármacos anti-TNF-α se utilizan cada vez más en otras enfermedades inflamatorias. Esta experiencia ha revelado que no todos son eficaces en todas las condiciones. Mientras que en la AR los tres fármacos son muy eficaces, en la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Behçet existe un beneficio clínico claro con infliximab pero no con etanercept. Por el contrario, en los ensayos clínicos para la insuficiencia cardíaca grave, el infliximab agravó la afección, mientras que el etanercept no.

Se desconocen las razones subyacentes a estas diferencias. Sin embargo, hay varias explicaciones posibles. Las altas concentraciones de fármaco que surgen solo del bolo intravenoso de infliximab pueden ser importantes en la enfermedad de Crohn. También es posible que estos agentes posean diferentes capacidades para penetrar en la pared intestinal. Sin embargo, no hay datos publicados que aborden este tema. la capacidad de infliximab y adalimumab (pero no de etanercept) para lisar las células que expresan el TNF-α de superficie puede ser importante para suprimir la respuesta inflamatoria subyacente a la enfermedad de Crohn. De cualquier manera, estas diferencias fundamentales en la eficacia requieren más trabajo, utilizando estos agentes como herramientas para proporcionar información crucial sobre los mecanismos patológicos básicos.

Las terapias anti-TNF-α tienen perfiles de efectos secundarios sutilmente diferentes. Todos están asociados, como era de esperar, con un aumento de la infección, que puede ser grave. Sin embargo, los pacientes que toman infliximab parecen tener un mayor riesgo de infección por histoplasmosis, coccidiomicosis o reactivación de la tuberculosis (TB), aunque esto se sostiene. También se informaron casos de TB en los primeros estudios de adalimumab, particularmente en dosis más altas que las que se autorizaron posteriormente, lo que sugiere un efecto dosis-respuesta.Las razones de esto siguen sin estar claras, pero es posible que, en virtud de su capacidad para fijar el complemento, los anticuerpos monoclonales anti-TNF-α interfieran con la formación de granulomas de una manera que es beneficiosa en la enfermedad de Crohn pero perjudicial en la reactivación. de TB, mientras que etanercept no tiene ninguno de estos efectos. El riesgo potencial de reactivación de infecciones por micobacterias es una causa particular de preocupación en los países en desarrollo, donde existe una carga mucho mayor de infecciones crónicas.

La elección de El tratamiento biológico para la AR puede depender pragmáticamente de una serie de factores, incluida la preferencia del paciente, la tolerabilidad del metotrexato y las instalaciones de infusión intradía. Dado que no es probable una comparación directa directa, es difícil determinar si un fármaco biológico funciona mejor que otro en la AR. Los estudios preliminares han intentado abordar esto. El Estudio de observación sueco, por ejemplo, informó una tasa de abandono más baja y una mayor eficacia con respecto a ACR 20 y 50 en pacientes que toman etanercept en comparación con infliximab. Sin embargo, como con cualquier estudio observacional, existen muchas variables de confusión y es importante no sobreinterpretar esto. De manera similar, los metanálisis han sugerido que las tres terapias anti-TNF-α son igualmente efectivas en la AR o que existen beneficios modestos a favor de etanercept en comparación con infliximab o adalimumab. Sin embargo, estos estudios se han publicado hasta ahora solo en forma de resumen.

La experiencia anecdótica en muchos centros grandes, incluido el nuestro, ha demostrado que algunos pacientes con AR (y otros trastornos autoinmunitarios inflamatorios) pueden responder a un anti -TNF-α pero no otro en lo que parece ser una forma idiosincrásica. Estas observaciones son importantes e intrigantes. Sugieren que los pacientes que fallan con un fármaco anti-TNF-α aún pueden beneficiarse de otro (aunque la experiencia creciente sugiere que solo una minoría se beneficiará de tal cambio). Entre los muchos factores potenciales, uno con al menos alguna evidencia de apoyo es un informe reciente de un paciente que respondió a etanercept después de fallar con infliximab y que tenía una expresión considerable de linfotoxina en la biopsia sinovial. En este caso, la capacidad de etanercept, pero no del infliximab, para neutralizar la linfotoxina es una explicación convincente.

El advenimiento de los fármacos anti-TNF-α ciertamente ha sido un avance importante en el tratamiento de la artritis inflamatoria, anunciando un nueva era para la reumatología. Estos fármacos son eficaces, pero tampoco hay duda de que se diferencian de muchas formas significativas: desde la estructura, pasando por la farmacocinética y las propiedades clínicas. Comprender las diferencias entre estos medicamentos en el laboratorio es un desafío importante para el futuro, no solo para explicar sus diferencias en el entorno clínico, sino también para estimular nuevos programas de descubrimiento y desarrollo de medicamentos, que pueden conducir a nuevas generaciones de terapias aún más efectivas. .

RJM ha recibido patrocinio para asistir a reuniones y financiación de investigación y / o ha actuado en calidad de asesor de varias empresas farmacéuticas y biotecnológicas implicadas en el desarrollo o la fabricación de terapias antirreumáticas. Los otros autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.