¿Qué es un polimorfismo de nucleótido único (SNP) y cómo afecta a la farmacoterapia?

En 2003, se completó el Proyecto Genoma Humano y se realizó el mapeo de todo el ADN humano. disponible para el público.1 Como resultado, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) compartió su visión de la investigación humana con el propósito de mejorar la salud.2 Dentro de esta visión estaba el objetivo de utilizar enfoques genómicos para La predicción de la respuesta al fármaco.2 La motivación detrás de este objetivo particular son las variaciones genéticas que existen entre los individuos. Algunas de estas variaciones genéticas son sutiles y en gran medida son neutrales en su manifestación. Sin embargo, algunas variaciones genéticas pueden observarse cuando un estímulo del medio ambiente (como un medicamento ) se introduce y provoca una respuesta exagerada o una desviación de la norma. Uno de los polimorfismos genéticos (variaciones) más comunes descritos en la literatura y que ahora se reconoce en la clínica la práctica son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP; a menudo pronunciado, «Snips»). Estos polimorfismos pueden influir directamente en la respuesta del paciente al tratamiento farmacológico. Hay más de 1 millón de SNP en el genoma humano que se producen con una frecuencia del 1% o más en la población general.3

¿Qué es un SNP y cómo funciona? ¿Tiene como resultado cambios en la respuesta al fármaco?
Para que un SNP tenga sentido, es importante que los médicos comprendan la secuencia básica del ADN. Como recordatorio, el ADN es literalmente una larga lista de nucleótidos alineados en un orden específico. Los nucleótidos que componen la secuencia de ADN incluyen las purinas (adenina (A), guanina (G)) y pirimidinas (citosina (C), timina (T)) y se emparejan entre sí dentro de la doble hélice de modo que G se empareja con C y A se empareja con T mediante enlaces de hidrógeno. Estos pares de bases también forman codones que consisten en una serie de 3 nucleótidos individuales. La combinación de estas 3 secuencias de nucleótidos es importante para varias funciones. Una función es influir en la actividad de otras proteínas reguladoras, como las involucrado en th El proceso de transcripción y traducción de genes para una proteína. Otra función común es determinar qué aminoácido colocar a continuación en la secuencia durante el proceso de fabricación de una nueva proteína (como una enzima o un transportador). Para que las proteínas se produzcan y funcionen correctamente, la secuencia apropiada de aminoácidos se debe juntar durante el proceso de traducción de genes. Por lo tanto, todas estas funciones celulares están influenciadas por la secuencia de los nucleótidos individuales en el ADN. Si cualquiera de los nucleótidos individuales se sustituyera por un nucleótido diferente, la capacidad de los genes para transcribir a partir del ADN o de las proteínas funcionales para producirse durante la traducción de genes podría verse significativamente afectada. Este cambio en un solo nucleótido es un SNP.3

La ubicación del SNP influye en la expresión o «fenotipo» que se observa en el paciente. Un SNP en la región codificante del ADN (cSNP) puede o no dar como resultado sustituciones de aminoácidos en la proteína que se está formando. Si se produce la sustitución de un aminoácido, la proteína creada puede tener una forma o estructura terciaria diferente y, por lo tanto, influir significativamente en la capacidad de esa proteína para ejercer su efecto biológico. Si el SNP se produce en la región promotora o potenciadora del ADN, la regulación génica puede verse alterada y provocar Un cambio en la cantidad de proteína producida y / o su efecto biológico esperado. Pharmacology Weekly ha publicado varios boletines que describen ejemplos de SNP que pueden afectar la respuesta al fármaco observada en la práctica clínica.5-8 Desafortunadamente, los SNP pueden ocurrir con muchas proteínas involucradas en el transporte de fármacos. , metabolismo y receptores que en última instancia influyen tanto en las propiedades farmacocinéticas como farmacodinámicas de varios medicamentos.

1. Institutos Nacionales de Salud. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. Último acceso: 30/05/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Una visión para el futuro de la investigación genómica. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC y col. Un mapa de variación de la secuencia del genoma humano que contiene 1,42 millones de polimorfismos de un solo nucleótido. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Capítulo 12. Estructura de los ácidos nucleicos. En: Mark «sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3ª ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Filadelfia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Cómo el uso de la warfarina (Coumadin, Jantoven) en la práctica clínica está influenciado por polimorfismos genéticos conocidos de CYP450 2C9 y cuándo se necesitan pruebas,
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. ¿Cómo predispone la genética de un paciente a una reacción de hipersensibilidad inducida por abacavir (Ziagen®) que previene el uso futuro del fármaco para el tratamiento de la infección por VIH?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. ¿Cómo los polimorfismos dogenéticos de UGT1A1 * 28 aumentan el riesgo de neutropenia potencialmente mortal cuando se recibe irinotecán (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. ¿Cómo aumentan los anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) el riesgo de coágulos o tromboembolismos venosos (TVP y embolias pulmonares) en pacientes con el polimorfismo genético, Factor V Leiden?