Norgestimate (Español)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromina, también conocida como 17β-desacetilnorgestimato, el principal metabolito activo del norgestimato.
El norgestimato es un profármaco que se convierte rápida y completamente, principalmente de norelgestromina (17β-desacetilnorgestimato o levonorgestrel 3-oxima), pero también de levonorgestrel ( 3-ceto-17β-desacetilnorgestimato) en menor grado (22 ± 6% de una dosis administrada o alrededor de 40-70 µg) y de acetato de levonorgestrel (17β-acetato de levonorgestrel) en cantidades muy pequeñas. A través de sus metabolitos activos, el norgestimato tiene actividad progestágena, efectos antigonadotrópicos, actividad androgénica muy débil y ninguna otra actividad hormonal importante.
Actividad progestágenaEditar
El norgestimato es un progestágeno o un agonista de el receptor de progesterona. Las afinidades relativas de unión del norgestimato y sus metabolitos activos por el receptor de progesterona en comparación con la promegestona (100%) son 15% para norgestimato, 10% para norelgestromina, 150% para levonorgestrel y 135% para acetato de levonorgestrel. Debido a sus bajas concentraciones, no se cree que el norgestimato y el acetato de levonorgestrel contribuyan significativamente a la actividad biológica del norgestimato. Además, aunque el levonorgestrel se une al receptor de progesterona con una afinidad mucho mayor que la norelgestromina, el levonorgestrel tiene una alta afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) (87% de la de la testosterona), lo que puede limitar su actividad, mientras que la norelgestromina no se une a SHBG. La dosis inhibidora de la ovulación de norgestimato es de 200 µg / día.
Actividad androgénicaEditar
Además de su actividad progestágena, el norgestimato tiene una actividad androgénica débil. Sin embargo, el medicamento muestra menos actividad androgénica que las progestinas relacionadas con la 19-nortestosterona como el levonorgestrel y la noretisterona. El norgestimato y la norelgestromina tienen una afinidad insignificante por el receptor de andrógenos (ambos 0% de la afinidad de la metribolona), mientras que el levonorgestrel tiene una afinidad considerable por el receptor de andrógenos (45% de la de la metribolona). Además de su falta de afinidad por el receptor de andrógenos, el norgestimato y la norelgestromina prácticamente no tienen afinidad por la SHBG y, por lo tanto, no desplazan la testosterona de esta proteína portadora (aunque el levonorgestrel todavía se une con alta afinidad a la SHBG y, por lo tanto, podría aumentar los niveles de testosterona libre. vía ocupación de SHBG). De acuerdo, los ensayos clínicos de norgestimato han observado efectos secundarios androgénicos mínimos en mujeres tratadas con el medicamento. Como ejemplo, los estudios clínicos han encontrado que el norgestimato no inhibe apreciablemente el aumento de los niveles de SHBG producido por el etinilestradiol. Esto es de interés porque los estrógenos aumentan y los andrógenos disminuyen la producción hepática de SHBG y, por extensión, los niveles circulantes de SHBG.
La afinidad de unión relativa del norgestimato y su metabolito norelgestromina por el receptor de andrógenos prostáticos (RA) de rata es de 0,3 % y 1,3% de los de dihidrotestosterona (DHT), respectivamente, mientras que los valores respectivos para levonorgestrel y gestodeno son 22% y 15%. Con base en estos hallazgos, las proporciones de unión de AR a PR son 219 para norgestimato y 48 para norelgestromina, mientras que las proporciones para progesterona, levonorgestrel y gestodeno son 93, 11 y 28, respectivamente. Como tal, el norgestimato y la norelgestromina parecen tener una potencia androgénica mucho menor que otras progestinas de 19-nortestosterona. Sin embargo, el levonorgestrel es un metabolito importante tanto del norgestimato como de la norelgestromina, y puede servir para aumentar su potencia androgénica hasta cierto punto.
Cuando el norgestimato se combina con etinilestradiol, que es un potente antiandrogénico, solo hay efectos antiandrogénicos. en general y la combinación es adecuada para el tratamiento del hiperandrogenismo.
Otras actividadesEditar
El norgestimato y sus metabolitos activos no se unen a otros receptores de hormonas esteroides además de los receptores de progesterona y andrógenos y, por lo tanto, no tienen otra actividad hormonal fuera del objetivo. Esto incluye actividad estrogénica, glucocorticoide, antimineralocorticoide y neuroesteroide. Sin embargo, se ha encontrado que levonorgestrel inhibe in vitro las enzimas 5α-reductasa y del citocromo P450 hepático in vitro hasta cierto punto.
PharmacokineticsEdit
El norgestimato se metaboliza rápida y casi completamente en sus metabolitos activos, principalmente norelgestromina (el principal metabolito activo) y, en menor grado, levonorgestrel, por ingestión oral. Como resultado, sólo se detectan en la circulación concentraciones muy bajas (70 pg / ml) de norgestimato en sí, y sólo durante unas 6 horas después de una dosis oral. Se desconoce la biodisponibilidad oral del norgestimato. Esto se debe al rápido y extenso metabolismo del norgestimato, que dificulta la determinación de la biodisponibilidad general y requiere métodos distintos del área bajo la curva (AUC) para hacerlo.Los niveles máximos de norelgestromina (3500 pg / ml) se alcanzan aproximadamente 2 horas después de la administración de norgestimato. Se ha descubierto que la coadministración de norgestimato con una comida rica en grasas reduce significativamente los niveles máximos de norelgestromina, aunque los niveles de norelgestromina en el área bajo la curva no se alteran significativamente con los alimentos. Los niveles en estado estacionario de norelgestromina y levonorgestrel se alcanzan dentro de los 21 días de tratamiento con norgestimato. Hay una acumulación aproximada de 2 veces en los niveles de norelgestromina y una acumulación no lineal de aproximadamente 8 veces en los niveles de levonorgestrel con la administración continua de norgestimato. Se cree que la acumulación de levonorgestrel es el resultado de su alta afinidad por la SHBG, lo que limita su actividad biológica. La unión de la norelgestromina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 99% y se une a la albúmina pero no a la SHBG. Por el contrario, el levonorgestrel se une aproximadamente en un 98% a las proteínas plasmáticas y se une tanto a la albúmina como a la SHBG.
El norgestimato se metaboliza ampliamente en sus metabolitos activos durante el metabolismo de primer paso en el hígado y los intestinos. El principal metabolito del norgestimato es la norelgestromina y se forma a partir del norgestimato mediante desacetilación en el hígado y los intestinos. Un metabolito menor del norgestimato es el levonorgestrel, que representa del 20 al 25% (22 ± 6%) de una dosis administrada o aproximadamente de 40 a 70 µg de norgestimato, y un metabolito muy secundario del norgestimato es el 17β-acetato de levonorgestrel. Ambos metabolitos son activos de manera similar a la norgelstromina. Con una dosis anticonceptiva oral típica de norgestimato de 200 a 250 µg / día, se puede producir una cantidad de 50 a 60 µg / día de levonorgestrel. Esto es similar a la dosis inhibidora de la ovulación de levonorgestrel y sugiere que el norgestimato puede actuar en una parte considerable como profármaco específicamente de levonorgestrel. Después de su formación, los metabolitos activos del norgestimato se inactivan mediante reducción, hidroxilación y conjugación en metabolitos de levonorgestrel. La semivida terminal de la norelgestromina es de 17 a 37 horas y la de levonorgestrel de 24 a 32 horas. Los metabolitos del norgestimato se eliminan un 47% en la orina y un 37% en las heces. El norgestimato inalterado no se detecta en la orina.