Linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico)

Linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico)

Lo que todo médico necesita saber:

La linfohistiocitosis hemofagocítica) es (HLHH) síndrome clínico caracterizado por una hiperactivación incontrolada de la respuesta inmune, que conduce a una enfermedad sistémica grave con disfunción orgánica. La HLH puede ser un trastorno primario, es decir, familiar, o puede desarrollarse como consecuencia de otro trastorno, como una infección, cáncer o enfermedad reumatológica.

¿Está seguro de que su paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico)? ¿Qué debe esperar encontrar?

La HLH se define mediante un conjunto de criterios clínicos y de laboratorio que aún están relativamente sin refinar. En 2004, The Histiocyte Society propuso criterios de diagnóstico (ver más abajo). Tenga en cuenta que estas características clínicas y de laboratorio no son específicas y pueden no ser evaluables o no estar presentes simultáneamente en el momento del diagnóstico.

El diagnóstico de HLH se puede establecer si uno de los dos principales Los elementos (en negrita) a continuación se cumplen.

Diagnóstico molecular consistente con HLH

Se cumplen los criterios de diagnóstico para HLH (cinco de los ocho criterios a continuación):

• Fiebre

• Esplenomegalia

• Citopenias (que afectan a > 2 de 3 linajes en la sangre periférica):

  Hemoglobina < 90g / L

  Plaquetas < 100 x 109 / L

  Neutrófilos < 1.0 x 109 / L

• Hipertrigliceridemia y / o hipofibrinogenemia

  Triglicéridos en ayunas > 3,0 mmol / L (> 265 mg / dL)

  Fibrinógeno < 1,5 g / L

• Hemofagocitosis en la médula ósea w o bazo o ganglios linfáticos

– No hay evidencia de malignidad.

• Actividad de células asesinas naturales (NK) baja o ausente analizado mediante ensayo de liberación de cromo

• Ferritina > 500ug / L

• Soluble CD25 (es decir, receptor soluble de IL-2) > 2,400U / mL

Además, erupción cutánea, hiponatremia, hígado La disfunción (hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, transaminasas elevadas) y las manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) (letargo, irritabilidad, convulsiones, pleocitosis del líquido cefalorraquídeo) son hallazgos asociados frecuentes.

Tenga cuidado con otras afecciones que pueden simular la linfohistiocitosis hemofagocítica ( síndrome hemofagocítico):

Muchas de las características diagnósticas de la HLH son inespecíficas, como fiebre, citopenias y esplenomegalia. A menudo se piensa que los pacientes con HLH, especialmente las formas adquiridas en adultos, tienen una infección aguda abrumadora, porque presentan características de liberación de citocinas. Además, es importante recordar que tanto la HLH familiar como la adquirida pueden desencadenarse por una infección, especialmente la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). Por lo tanto, las características diagnósticas de HLH pueden aparecer, después de lo que originalmente parecía ser un proceso infeccioso sin complicaciones.

Qué individuos tienen mayor riesgo de desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico):

La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHLH) es un trastorno inmunológico poco común, hereditario y genéticamente heterogéneo. Aunque la mayoría de los casos de FHLH se presentan en la infancia, los casos ocasionales se presentan más tarde en la niñez o en la edad adulta. Los defectos en cualquiera de varios genes involucrados en la vía citolítica de los linfocitos conducen a la enfermedad.

Existen formas autosómicas recesivas y recesivas ligadas al cromosoma X de FHLH. En algunos casos, se puede obtener consanguinidad de los padres y / o antecedentes familiares positivos de HLH.

Además, existen varios síndromes de inmunodeficiencia que tienen una fase terminal de HLH. Estos incluyen el síndrome de Chédiak-Higashi, el síndrome de Griscelli y el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos también son síndromes hereditarios y presentan el riesgo de otros hermanos afectados.

La HLH secundaria comparte características clínicas y de laboratorio con la FHLH, pero la naturaleza fundamental de la enfermedad es diferente. El síndrome hemofagocítico es un proceso adquirido que puede desencadenarse por cualquier estimulación o modulación inmunitaria intensa, incluida la infección (especialmente la infección por VEB), el cáncer (especialmente las neoplasias hematológicas) y las enfermedades reumatológicas (especialmente la artritis idiopática juvenil de aparición sistémica). En los adultos, aproximadamente la mitad de los pacientes con HLH tienen una neoplasia maligna subyacente, generalmente linfoma.

Cuando la HLH se desarrolla en pacientes con un trastorno autoinmune sistémico, se denomina síndrome de activación de macrófagos. Las personas de cualquier edad tienen riesgo de HLH secundaria. Se ha informado que ocurre con mayor frecuencia en el contexto de la inmunosupresión para la enfermedad inflamatoria intestinal, donde generalmente se desencadena por una infección por VEB o citomegalovirus (CMV).

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Los siguientes estudios de laboratorio están indicados en el diagnóstico de cualquier paciente con sospecha de HLH . Las pruebas deben interpretarse a la luz de los criterios de diagnóstico HLH-2004:

• Análisis de sangre de rutina

Hemograma completo, panel de electrolitos, panel hepático, estudios de coagulación, fibrinógeno, dímero D, triglicéridos en ayunas y ferritina.

• Se realizarán análisis de sangre especializados si están disponibles

CD25 (receptor soluble de IL-2), actividad funcional NK, ensayo de movilización de CD107a. En el contexto clínico apropiado y si está disponible: citometría de flujo para perforina y ensayo de mutaciones en los genes que causan la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X, SH2D1A / SAP y BIRC / XIAP.

• Infeccioso estudios de enfermedades

Dependiendo del entorno clínico, considere la posibilidad de realizar pruebas de detección de VEB, CMV, virus del herpes simple (HSV), virus varicela zóster (VZV), influenza, Leishmania y brucelosis.

• Procedimientos invasivos

Aspiración / biopsia de médula ósea. Considere la punción lumbar diagnóstica. En algunos casos, considere la posibilidad de realizar una biopsia de hígado, ganglios linfáticos y bazo.

Las pruebas de laboratorio descritas anteriormente son adecuadas para realizar el diagnóstico de HLH. Se deben enfatizar algunos aspectos de la evaluación de laboratorio:

• El hallazgo de hemofagocitosis no es un marcador sensible o específico de HLH

Incluso en FHLH, puede ser necesario realizar múltiples muestreos de la médula ósea para ver la evidencia histológica definitiva de hemofagocitosis. Las citopenias asociadas con HLH son un reflejo principalmente de la supresión medular inducida por citocinas y no el resultado de hemofagocitosis. Además, otros síndromes asociados con la activación de macrófagos (anemia hemolítica activa e infección viral aguda) también pueden dar lugar a hemofagocitosis. En consecuencia, aunque es una característica diagnóstica de la HLH, sigue siendo solo uno de los criterios clínicos y no es necesaria ni suficiente para realizar el diagnóstico.

• La hiperferritinemia, aunque no específica, es una enfermedad extremadamente hallazgo útil para hacer el diagnóstico de HLH

En los niños, una ferritina extremadamente alta (más de 8,000-10,000) es un hallazgo de laboratorio poco común que ocurre en muy pocos entornos, y debería levantar sospechas de HLH. Incluso en el contexto de la enfermedad de Still (artritis inflamatoria juvenil sistémica, AIJs), que se asocia de manera característica con una ferritina elevada, las elevaciones extremas son a menudo un signo de síndrome de activación de macrófagos asociado (MAS). En pacientes pediátricos, una ferritina > 10,000 es más del 90% sensible y específica para HLH. En adultos, el hallazgo de ferritina elevada es mucho menos diagnóstico de HLH. En un estudio que revisó los registros de las mediciones de ferritina en los hospitales Partners, se identificaron más de 100 pacientes con niveles de ferritina superiores a 50.000. y menos del 20% de estos pacientes tenían HLH. Por el contrario, los niveles de ferritina en pacientes con HLH diagnosticada variaron ampliamente, de poco más de 500 a más de 50.000. Por lo tanto, si bien el valor predictivo negativo de una ferritina normal es excelente para descartar HLH, no existe un nivel de elevación de ferritina en pacientes adultos que sea diagnóstico de la enfermedad.

• Estudios funcionales de las células NK son extremadamente útiles para hacer un diagnóstico de HLH

Son mucho menos útiles para diagnosticar HLH adquirida en adultos.

¿Qué estudios de imágenes ( si alguna) será útil para hacer o excluir el diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico)?

N / A

Si decide que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico), ¿Qué terapias debe iniciar de inmediato?

Los pacientes con HLH suelen presentar una enfermedad sistémica rápidamente progresiva, que requiere una intervención urgente y cuidados de apoyo intensivos. Cuando existe una sospecha clínica de HLH, puede ser necesario iniciar el tratamiento antes de lograr una certeza diagnóstica absoluta. Además, a veces es imposible distinguir la HLH familiar de la secundaria en el momento de la presentación inicial. La supresión rápida y eficaz del sistema inmunológico es el objetivo principal del tratamiento inicial y debe iniciarse utilizando el mejor criterio clínico del proveedor.

La terapia estándar para niños con sospecha de FHLH o HLH asociada a EBV, consiste en una combinación de alta dosis de corticosteroide, etopósido y ciclosporina A, de acuerdo con el régimen HLH 94.

El manejo del síndrome hemofagocítico secundario y MAS en niños y adultos no está estandarizado. Los hematólogos / oncólogos y reumatólogos adoptan enfoques terapéuticos distintos.

• En el contexto de MAS

Infusión de inmunoglobulina más glucocorticoides en dosis altas y la ciclosporina a menudo puede ser eficaz, y este enfoque se favorece en ese entorno.

• La mayoría de los pacientes con HLH idiopática o asociada a infección en ausencia de una enfermedad reumatológica subyacente, requieren una inmunosupresión más potente

Porque la enfermedad es rara en adultos, no existe un enfoque terapéutico establecido. Sin embargo, dado el pronóstico extremadamente malo de estos pacientes, se justifica una terapia agresiva. Dada la ausencia de un protocolo establecido adaptado a los adultos, la terapia estándar es con el protocolo HLH94 que se ha establecido en pacientes pediátricos. Otros agentes inmunosupresores que se han probado con éxito anecdótico incluyen inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), anakinra y Campath. Las terapias novedosas en ensayos clínicos incluyen inhibidores de interferón gamma (INFγ) y la inhibición de JAK1-2 con ruxolitinib.

• Cuando se encuentra que una neoplasia maligna activa desencadena el síndrome hemofagocítico

Se debe iniciar un tratamiento dirigido al cáncer subyacente.

¿Terapias más definitivas?

Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Quimioinmunoterapia para HLH según el régimen HLH 94 suprime eficazmente la hiperinmunidad observada en HLH en la mayoría de los casos. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la enfermedad suelen mejorar rápidamente. Sin embargo, es posible que los signos y síntomas no disminuyan o que reaparezcan a medida que se reduce la inmunosupresión. En esta situación, puede ayudar el aumento de la dosis de esteroides, la administración más frecuente de etopósido y el inicio temprano de ciclosporina. El SNC es un sitio potencial de fracaso del tratamiento y el control de la enfermedad del SNC a veces requiere la administración de terapia intratecal (metotrexato +/- hidrocortisona). Los agentes de segunda línea incluyen globulina antitimocito (ATG), anakinra y etanercept.

En pacientes con un diagnóstico genético establecido de FHLH, o en quienes no se puede suspender la terapia inmunosupresora debido a la reactivación de la enfermedad, células hematopoyéticas alogénicas el trasplante representa el único tratamiento con potencial curativo.

Linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida

Los pacientes con MAS generalmente responden a esteroides, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y ciclosporina A, aunque pueden ocurrir episodios recurrentes. Estos episodios ocurren con brotes de la enfermedad autoinmune subyacente y, a menudo, responden a la terapia repetida con los mismos agentes.

Los pacientes con HLH asociada a infección o HLH adquirida idiopática tienen una enfermedad que a menudo es extremadamente difícil de controlar. En el contexto de una infección viral aguda, el tratamiento de la infección subyacente con la adición de esteroides e IgIV puede ser suficiente hasta que la infección se resuelva. Sin embargo, en muchos pacientes, las manifestaciones de HLH persisten mucho más allá del período de infección activa y se vuelven autóctonas. -nutritivo. La intervención temprana con regímenes que contienen etopósido puede ofrecer la mejor oportunidad para controlar la enfermedad.

Aunque la literatura de apoyo es limitada, los pacientes con enfermedad persistente y resistente pueden ser mejor tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas. No se recomienda el trasplante en pacientes con enfermedad activa sintomática, ya que esto puede conducir a una alta mortalidad relacionada con el trasplante, especialmente por EICH. El uso de alemtuzumab para controlar la enfermedad activa o como parte del régimen preparatorio en pacientes que están en remisión reduce la EICH.

¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

Pacientes en tratamiento para HLH tienen un alto riesgo de complicaciones infecciosas relacionadas con los efectos mielo e inmunosupresores de la enfermedad y el tratamiento. Se recomiendan antibióticos profilácticos para prevenir la neumonía por pneumocystis y las infecciones fúngicas.

¿Qué debe decirle al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

La FHLH es una enfermedad mortal a menos que se realice un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. realizado con éxito.

Los resultados después del tratamiento para la HLH secundaria dependen de la enfermedad subyacente y no están bien definidos. Sin embargo, cada vez hay más evidencia que sugiere que el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ofrece la mejor posibilidad de curación definitiva.

La HLH asociada al VEB en niños responde extremadamente bien al protocolo HLH 94, con una supervivencia del 100% informada en un estudio.

La capacidad de respuesta en adultos permanece indefinida, lo que nuevamente refleja la rareza del síndrome.

El MAS tiende a responder mejor a la terapia inmunosupresora estándar que otras formas de HLH, aunque los pacientes pueden experimentar episodios recurrentes que siguen el curso creciente y menguante de su enfermedad reumatológica subyacente.

La HLH idiopática en adultos tiene un pronóstico muy precario, con una tasa de mortalidad superior al 50%. Debido a que es poco común, el reconocimiento rápido de la enfermedad y la administración temprana de una terapia agresiva pueden mejorar los resultados.

Situaciones hipotéticas.

¿Es seguro administrar un régimen que contiene etopósido si el paciente es neutropénico?

Las citopenias en HLH son un reflejo de la hipercitocinemia subyacente y la activación de macrófagos. Por lo tanto, no se debe suspender la terapia adecuada para la neutropenia. Los recuentos deberían mejorar con una respuesta adecuada al tratamiento.

¿Es seguro administrar un régimen que contenga etopósido si el paciente tiene pruebas de función hepática anormales?

Aunque no es un criterio clínico definitorio para HLH, la transaminitis y la hiperbilirrubinemia suelen ser prominentes en pacientes con HLH. Algunos pacientes pueden incluso presentar insuficiencia hepática fulminante. En caso de disfunción hepática grave, el etopósido está relativamente contraindicado, aunque esto debe equilibrarse con la urgente necesidad de administrar la terapia adecuada.

No existen pautas claras sobre cómo modificar la terapia para la disfunción hepática en HLH. Probablemente sea razonable administrar etopósido en caso de hiperbilirrubinemia aislada y / o transaminitis leve. En el contexto de una disfunción hepática moderada, la reducción de la dosis en un 25-75% puede permitir la introducción de una terapia que puede aumentarse a medida que mejora la función hepática.

Fisiopatología

La HLH es la consecuencia de un estado hiperinflamatorio extremo y generalizado. Todas las características de HLH resultan de la activación de macrófagos y células T y de las citocinas que producen estas células.

La función efectora normal de las células inmunitarias depende de la movilización ordenada y desgranulación de los gránulos citolíticos, lo que conduce a la muerte dirigida de virus virales. células infectadas y tumorales. Normalmente, este proceso se potencia mediante la elaboración de diversas citocinas inflamatorias. Cuando este proceso no conduce de manera eficiente a la erradicación del objetivo, se produce una hipercitocinemia extrema que conduce a las manifestaciones de HLH.

Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

Los defectos hereditarios de las proteínas que participan en la función citolítica son responsable de FHLH. Hay al menos cinco tipos de FHLH. La base molecular de la HLH se desconoce en muchos casos que se presume que son familiares. La herencia de la perforina mutada, la 13-2 descoordinada de mamíferos (MUNC 13-2), la sintaxina 11 o la sintaxina 11-BP (también llamada MUNC 18-2) representan aproximadamente la mitad de los casos familiares. Dos formas ligadas al cromosoma X, XLP1 y XLP2, se presentan en hombres con anomalías de SH2D1a y BIRC-4 respectivamente. Además, la HLH puede ocurrir en asociación con el síndrome de Griscelli y el síndrome de Chédiak-Higashi.

Linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida

• HLH asociada a infección

La HLH asociada a infección se ve más comúnmente en asociación con infecciones por herpesvirus, más notablemente, EBV. Curiosamente, la HLH en el contexto del EBV es causada principalmente por la infección de los linfocitos T. por EBV. La citotoxicidad normal de células T o NK da como resultado una retroalimentación que controla la reacción inmunitaria, denominada muerte de células T inducida por activación (AICD). La HLH refleja un fracaso en la destrucción dirigida con éxito de las células infectadas, con una falla secundaria de AICD, estimulación de macrófagos y liberación marcada de citocinas. Se desconoce la base del fracaso de la citotoxicidad en ausencia de defectos identificables en la vía citolítica. Se ha observado que la inmunosupresión puede contribuir al fracaso de la citotoxicidad. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con tiopurinas tienen un mayor riesgo de desarrollar HLH en asociación con la infección por herpesvirus.

• Síndrome de activación de macrófagos

El síndrome de activación de macrófagos se presenta con frecuencia en el contexto de una exacerbación aguda de una enfermedad hematológica subyacente y puede ser difícil de distinguir de muchas de las características de la enfermedad subyacente.

Es atractivo considerar que la activación de los macrófagos es simplemente una manifestación exagerada de la enfermedad subyacente y no una entidad separada. Esto está respaldado por la observación de que la enfermedad, a diferencia de otras formas de HLH adquirida, tiende a responder bien a los esteroides, la ciclosporina y la IgIV, que también pueden controlar la diátesis autoinmune subyacente. Sin embargo, estudios de provocación han relacionado la aparición de MAS en pacientes con AIJs con polimorfismos específicos en el gen MUNC13-4, uno de los genes que está mutado en FHLH. De hecho, se encontró que dos pacientes con AIJs y MAS tenían mutaciones diagnósticas de FHLH en el gen MUNC 13-4.

La prevalencia del polimorfismo en pacientes con AIJs con MAS fue superior al 50%, mientras que su presencia en individuos normales y pacientes con AIJs sin MAS fue de 12% y 8% respectivamente. Esto sugiere la posibilidad intrigante de un vínculo genético novedoso entre la enfermedad autoinmune y los reguladores de la respuesta inmune adaptativa, y también puede proporcionar información importante sobre polimorfismos inmunes que predicen el desarrollo de HLH adquirida.

• HLH asociada a malignidad

La HLH puede complicar la malignidad, más comúnmente enfermedades linfoproliferativas de células T y NK, aunque se ha reportado con malignidad mieloide, y más raramente, tumores de células germinales y tumores sólidos. Las recomendaciones incluyen el tratamiento para controlar la inflamación, pero la piedra angular es el tratamiento primario dirigido a la neoplasia maligna subyacente.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la linfohistiocitosis hemofagocítica (síndrome hemofagocítico)?

HLH es un diagnóstico clínico basado en los criterios descritos anteriormente.

¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales se pueden solicitar?

Las pruebas de laboratorio descritas anteriormente son apropiadas para hacer el diagnóstico de HLH.

¿Cuál es la evidencia?

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