Gen p53

Definición

p53, también conocida como proteína supresora de tumores, es un gen que codifica una proteína que se encuentra en el núcleo de todas las células del cuerpo que ayuda a regular el crecimiento y la multiplicación celular normal. También juega un papel fundamental en la supresión de tumores al inhibir la división y el crecimiento de células cuyo ADN ha sido dañado. Más de la mitad de todos los cánceres son causados por un gen p53 faltante o dañado.

Ilustración de la relación entre el ADN y la proteína p53 por Thomas Splettstoesse. Fuente: Wikipedia.

Importancia

El gen p53 codifica una proteína que es fundamental en el mecanismo de defensa natural del cuerpo contra cáncer y en la supresión de la formación de tumores. Todos los aspectos del cáncer, como su agresividad, respuesta al tratamiento y su capacidad para diseminarse a otros sitios del cuerpo, están relacionados con la función inadecuada del gen p53. Como resultado, p53 es uno de los las moléculas más estudiadas dentro del campo de la biotecnología. Alguna idea de su importancia puede medirse por el hecho de que en 2010 p53 figuraba de manera prominente en casi 50,000 publicaciones listadas en PubMed.

Descubrimiento

El El descubrimiento de p53 surgió de estudios sobre el virus del mono llamado virus simio 40 (SV40) que se sabe que causa cáncer en células de ratón. Este trabajo, lanzado en la década de 1970, se dirigió a comprender cómo los virus tumorales transforman células normales en células cancerosas. La existencia fue sugerida por primera vez a mediados de la década de 1970 por Peter Tegtmeyer y su s colegas de la Universidad Estatal de Nueva York. Basándose en algunos experimentos con el equipo de SV40 Tegtmeyer, se formuló la hipótesis de que una proteína viral podría desencadenar cambios carcinogénicos. Poco después, en 1976, David Lane y Lionel Crawford del Imperial Cancer Research Fund iniciaron una investigación para ver si podían encontrar las proteínas. se sospechaba que desencadenaba los cambios del cáncer asociados con el virus. En marzo de 1979 publicaron un artículo en Nature que identificaba una nueva proteína con un peso molecular de 53 kDa que parecía actuar como un regulador de ciertas funciones celulares relacionadas con el control del crecimiento. Dos meses más tarde, Daniel Linzer y Arnold Levine, que trabajaban en la Universidad de Princeton, publicaron observaciones independientes en Cell sobre una proteína similar a las de Lane y Crawford que tenía un peso de 54 kDa. En agosto de 1979, investigadores del Instituto Nacional del Cáncer y el Institut de Researches Science habían publicado dos artículos más en el Journal of Virology que informaban de la existencia de otra proteína similar con un peso molecular de aproximadamente 55 kDA.
Experimentos adicionales realizados en 1979 por Lloyd Old y su equipo en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York reveló que los animales expuestos a las células tumorales SV40 dirigían una respuesta inmune a una proteína que pesaba 53 kDA. Poco después, Crawford y su equipo encontraron que el 9% del suero humano de pacientes con cáncer de mama contenía anticuerpos dirigidos a una proteína del mismo peso. Si bien los científicos no reconocieron de inmediato el vínculo entre los dos hallazgos, varios años después se reconoció que cada equipo había estado analizando la misma proteína. En 1983, la proteína se denominó p53, que denota su peso molecular.
Inicialmente, se asumió que p53 era el producto de un oncogén, un gen que causa cáncer. Sin embargo, a fines de la década de 1980, los científicos comenzaron a darse cuenta de que p53 era, en cambio, un supresor de tumores que con frecuencia mutaba en cáncer humano. Durante la década siguiente, los científicos comenzaron a descubrir más información sobre la función de p53. Esto reveló que la p53 es una molécula que es crucial para coordinar el ciclo complejo de una célula en momentos de daño en el ADN y otros tipos de estrés.
La proteína p53 en sí es controlada por MDM2, otra proteína que se une a p53 y destruye la molécula cuando hay demasiadas en la célula. MDM2, sin embargo, no puede atacar a p53 mutado y, por lo tanto, no puede detener la acumulación de proteínas p53 que funcionan mal, cuyo crecimiento impide que el p53 sano restante haga su trabajo, lo cual es importante para prevenir la formación de tumores.
Además de su asociación con el cáncer, se ha descubierto recientemente que p53 tiene una función mucho más amplia. Un trabajo reciente ha demostrado que la p53 juega un papel importante en la fertilidad femenina, el desarrollo, la división de las células madre y el proceso de envejecimiento.
Durante muchos años se asumió que la p53 era una proteína única. En 1997, sin embargo, se habían encontrado otras dos proteínas, p63 y p73, que parecían estar relacionadas. Ambas proteínas juegan un papel importante en el desarrollo de la piel, el sistema nervioso y la reproducción femenina, y también pueden actuar como supresores de tumores en determinadas situaciones. Además, se ha descubierto que el gen que codifica p53, TP53, puede producir nueve formas diferentes de la proteína.

Aplicación

Dentro de la industria y el mundo académico, p53 es un objetivo clave para el desarrollo de terapias contra el cáncer.Para 2015, al menos 114 empresas estaban desarrollando activamente medicamentos dirigidos a la vía de señalización p53. Se han adoptado varios enfoques con p53, que van desde el uso de p53 como supresor de tumores hasta fármacos activadores de p53 diseñados para restaurar la función de p53 defectuoso en tumores. También se ha trabajado en el desarrollo de una terapia para bloquear la acción de MDM2, y su MDMX relativo, para aumentar los niveles de p53. En general, el desarrollo exitoso de la terapéutica ha sido lento. Parte del problema es que p53 está involucrado en muchos procesos celulares. Potenciar su efecto puede, por ejemplo, provocar efectos secundarios no deseados. Además de la terapia, se están desarrollando técnicas de detección de sangre para detectar cualquier desprendimiento de la proteína antes de que aparezca un tumor completamente desarrollado. Esto es parte de una estrategia para rescatar a p53 con el fin de eliminar cualquier cáncer antes de que pueda establecerse por completo.