Etiqueta: ISOSORBIDE MONONITRATE ER tableta, liberación prolongada
Mecanismo de acción
La tableta de liberación prolongada de isosorbide mononitrate es una tableta de liberación prolongada oral formulación de liberación de ISMN, el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida; La mayor parte de la actividad clínica del dinitrato es atribuible al mononitrato.
La principal acción farmacológica del ISMN y de todos los nitratos orgánicos en general es la relajación del músculo liso vascular, produciendo dilatación de arterias y venas periféricas, especialmente del último. La dilatación de las venas promueve la acumulación de sangre periférica, disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo así la presión telediastólica ventricular izquierda y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (precarga). La relajación arteriolar reduce la resistencia vascular sistémica, la presión arterial sistólica y la presión arterial media (poscarga). También se produce dilatación de las arterias coronarias. La importancia relativa de la reducción de la precarga, la reducción de la poscarga y la dilatación coronaria sigue sin estar definida.
Farmacodinámica
Los regímenes de dosificación para la mayoría de los fármacos de uso crónico están diseñados para proporcionar concentraciones plasmáticas que son continuamente mayores que un concentración mínimamente eficaz. Esta estrategia es inapropiada para los nitratos orgánicos. Varios ensayos clínicos bien controlados han utilizado pruebas de esfuerzo para evaluar la eficacia antianginosa de los nitratos administrados de forma continua. En la gran mayoría de estos ensayos, los agentes activos fueron indistinguibles del placebo después de 24 horas (o menos) de terapia continua. Los intentos de superar la tolerancia mediante el aumento de la dosis, incluso a dosis muy superiores a las utilizadas de forma aguda, han fracasado sistemáticamente. Solo después de que los nitratos hayan estado ausentes del cuerpo durante varias horas, se restableció su eficacia antianginosa. Los comprimidos de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida, durante el uso prolongado durante 42 días a una dosis de 120 mg una vez al día, continuaron mejorando el rendimiento en el ejercicio a las 4 horas y a las 12 horas después de la administración, pero sus efectos (aunque mejores que el placebo) son menores o menores que mejor equivalente a los efectos de la primera dosis de 60 mg.
Farmacocinética y metabolismo
Después de la administración oral de ISMN como solución o tabletas de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas máximas de ISMN son logrado en 30 a 60 minutos, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. Después de la administración intravenosa, ISMN se distribuye en el agua corporal total en aproximadamente 9 minutos con un volumen de distribución de aproximadamente 0,6-0,7 L / kg. El mononitrato de isosorbida se une aproximadamente en un 5% a las proteínas plasmáticas humanas y se distribuye en las células sanguíneas y la saliva. El mononitrato de isosorbida se metaboliza principalmente en el hígado, pero a diferencia del dinitrato de isosorbida oral, no está sujeto al metabolismo de primer paso. El mononitrato de isosorbida se elimina por desnitrificación a isosorbida y glucuronidación como mononitrato, con un 96% de la dosis administrada excretada en la orina en 5 días y solo alrededor del 1% eliminado en las heces. Se han detectado al menos seis compuestos diferentes en la orina, con aproximadamente el 2% de la dosis excretada como fármaco inalterado y al menos cinco metabolitos. Los metabolitos no son farmacológicamente activos. El aclaramiento renal representa solo alrededor del 4% del aclaramiento corporal total. La vida media de eliminación plasmática media de ISMN es de aproximadamente 5 horas.
Se evaluó la disposición de ISMN en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, cirrosis hepática o disfunción cardíaca y se encontró que era similar a la observada en sujetos sanos. La vida media de eliminación de ISMN no se prolongó y no hubo acumulación de fármaco en pacientes con insuficiencia renal crónica después de múltiples dosis orales.
La farmacocinética y / o biodisponibilidad de los comprimidos de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida se han estudiado tanto en voluntarios normales como en pacientes después de la administración de dosis únicas y múltiples. Los datos de estos estudios sugieren que la farmacocinética de ISMN administrado como comprimidos de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida es similar entre voluntarios sanos normales y pacientes con angina de pecho. En estudios de dosis única y múltiple, la farmacocinética de ISMN fue proporcional a la dosis entre 30 mg y 240 mg.
En un estudio de dosis múltiple, el efecto de la edad en el perfil farmacocinético del mononitrato de isosorbida extendido Se evaluaron tabletas de liberación prolongada de 60 mg y 120 mg (2 x 60 mg) en sujetos ≥45 años. Los resultados de ese estudio indican que no existen diferencias significativas en ninguna de las variables farmacocinéticas de ISMN entre personas de edad avanzada (≥65 años) y personas más jóvenes (45-64 años) para la dosis de 60 mg de mononitrato de isosorbida de liberación prolongada. La administración de 120 mg de mononitrato de isosorbida de liberación prolongada (2 comprimidos de 60 mg cada 24 horas durante 7 días) produjo un aumento proporcional a la dosis en la Cmax y el AUC, sin cambios en la Tmax ni en la vida media terminal.El grupo de mayor edad (65-74 años) mostró un aclaramiento oral aparente (Cl / F) un 30% menor después de la dosis más alta, es decir, 120 mg, en comparación con el grupo más joven (45-64 años); Cl / F no fue diferente entre los dos grupos que siguieron el régimen de 60 mg. Si bien la Cl / F fue independiente de la dosis en el grupo más joven, el grupo de mayor edad mostró una Cl / F ligeramente más baja después del régimen de 120 mg en comparación con el régimen de 60 mg. Las diferencias entre los dos grupos de edad, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas. En el mismo estudio, las mujeres mostraron una ligera reducción (15%) en el aclaramiento cuando se aumentó la dosis. Las mujeres mostraron AUC y Cmax más altas en comparación con los hombres, pero estas diferencias se explicaron por las diferencias en el peso corporal entre los dos grupos. Cuando se analizaron los datos utilizando la edad como variable, los resultados indicaron que no había diferencias significativas en ninguna de las variables farmacocinéticas de ISMN entre personas mayores (≥65 años) y personas más jóvenes (45-64 años). Sin embargo, los resultados de este estudio deben considerarse con precaución debido al pequeño número de sujetos en cada subgrupo de edad y, en consecuencia, a la falta de poder estadístico suficiente.
La siguiente tabla resume los parámetros farmacocinéticos clave de ISMN después Administración de dosis única y múltiple de ISMN como solución oral o tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida:
Efectos de los alimentos
La influencia de los alimentos en la biodisponibilidad de ISMN después de una dosis única La administración de tabletas de liberación prolongada de isosorbida mononitrato de 60 mg se evaluó en tres estudios diferentes que incluían un desayuno «ligero» o un desayuno alto en calorías y grasas. Los resultados de estos estudios indican que la ingesta concomitante de alimentos puede disminuir la velocidad (aumento de Tmax) pero no el grado (AUC) de absorción de ISMN.
Ensayos clínicos
Ensayos controlados con isosorbida Los comprimidos de liberación prolongada de mononitrato han demostrado actividad antianginosa después de la administración aguda y crónica. La administración de tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida una vez al día, tomadas temprano en la mañana al levantarse, proporcionó al menos 12 horas de actividad antianginosa.
En un estudio paralelo controlado con placebo, 30, 60, 120 y 240 Se administraron comprimidos de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida mg una vez al día durante un máximo de 6 semanas. Antes de la aleatorización, todos los pacientes completaron una fase de placebo simple ciego de 1 a 3 semanas para demostrar la capacidad de respuesta a los nitratos y la reproducibilidad total del tiempo en la cinta rodante. Las pruebas de tolerancia al ejercicio utilizando el Protocolo de Bruce se realizaron antes y a las 4 y 12 horas después de la dosis matutina los días 1, 7, 14, 28 y 42 del período doble ciego. Las tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida de 30 y 60 mg (solo las dosis evaluadas de forma aguda) demostraron un aumento significativo desde el valor inicial en el tiempo total en la cinta rodante en relación con el placebo a las 4 y 12 horas después de la administración de la primera dosis. En el día 42, la dosis de 120 y 240 mg de tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida demostraron un aumento significativo en el tiempo total en la cinta rodante a las 4 y 12 horas después de la administración, pero para el día 42, las dosis de 30 y 60 mg ya no eran diferenciables del placebo. . Durante la dosificación crónica, no se observó rebote en ningún grupo de tratamiento de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida.
Datos agrupados de otros dos ensayos, que compararon tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida de 60 mg una vez al día, ISDN 30 mg QID y placebo QID en pacientes con angina estable crónica utilizando un diseño cruzado de tres vías, doble ciego y aleatorizado encontró aumentos estadísticamente significativos en los tiempos de tolerancia al ejercicio para tabletas de liberación prolongada de mononitrato de isosorbida en comparación con placebo en las horas 4, 8 y 12 y para ISDN en hora 4. Los aumentos en la tolerancia al ejercicio el día 14, aunque estadísticamente significativos en comparación con el placebo, fueron aproximadamente la mitad de los observados en el día 1 del ensayo.