Eficacia de escitalopram en comparación con citalopram: un metanálisis

Resumen

El objetivo de esta revisión fue evaluar la relevancia clínica de la eficacia antidepresiva relativa de escitalopram y citalopram por metanálisis. Se identificaron estudios en el trastorno depresivo mayor (TDM) con los brazos de tratamiento con escitalopram y citalopram. Los pacientes adultos tenían que cumplir con los criterios del DSM-IV para TDM. La medida de resultado primaria fue la diferencia de tratamiento en la puntuación total de la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) en la semana 8 (o la última evaluación si < 8 semanas). Las medidas de resultado secundarias fueron la respuesta (⩾50% de mejora con respecto al valor inicial) y la remisión (MADRS ⩽12). Una búsqueda en la literatura y los sitios web encontró ocho ensayos controlados aleatorios (ECA) y un ensayo naturalista, con un total de 2009 pacientes (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). El escitalopram fue significativamente más eficaz que el citalopram en el efecto general del tratamiento, con una diferencia de tratamiento media estimada de 1,7 puntos en la semana 8 (o la última evaluación si < 8 semanas) en el MADRS (95% IC 0,8-2,6, p = 0,0002) (seis ECA utilizaron la MADRS) y en la tasa de respondedores (8,3 puntos porcentuales, IC del 95% 4,4-12,3) (ocho ECA) y la tasa de remitentes (17,6 puntos porcentuales, IC del 95% 12,1- 23.1) análisis (informados para cuatro ECA), correspondientes a valores de número necesario a tratar (NNT) de 11.9 (p < 0.0001) para la respuesta y 5.7 (p < 0.0001) para remisión. Las razones de probabilidades generales fueron 1,44 (p < 0,0003) para la respuesta y 1,86 (p < 0,0001) para la remisión, a favor del escitalopram. En este metanálisis, se demostró que la eficacia superior estadísticamente significativa de escitalopram en comparación con citalopram es clínicamente relevante.

Introducción

Se ha descubierto que el escitalopram tiene una eficacia superior a otros antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en varios estudios individuales y en una serie de metanálisis. Se ha demostrado que el escitalopram es superior a la paroxetina (Boulenger et al., 2006; Kasper et al., 2009) en un estudio prospectivo doble ciego y en metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparan escitalopram con antidepresivos comúnmente recetados (Kennedy et al. al.2006, 2009). La superioridad del escitalopram es aún más evidente en la depresión grave, como se muestra en estudios individuales en los que se comparó con citalopram (la mezcla racémica de escitalopram y el enantiómero R), paroxetina y venlafaxina (Boulenger et al., 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al. 2005) y se le ve en varios metanálisis (Auquier et al. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al.2006, 2009; Lepola et al.2004; Llorca et al.2005). El estudio de Moore et al. (2005) fue diseñado para probar prospectivamente una posible diferencia entre 20 mg de escitalopram y 40 mg de citalopram en pacientes con depresión severa, y la diferencia observada de 2,1 fue significativa y clínicamente relevante. En pacientes con depresión muy grave, el efecto del tratamiento es aún más sorprendente. En el estudio de Yevtushenko et al. (2007) en depresión grave (MADRS ⩾30, excepto para 12 pacientes) una diferencia de 3,51 para 10 mg de escitalopram en comparación con 20 mg de citalopram aumenta a 3,99 en depresión muy grave (MADRS ⩾35). La superioridad del escitalopram sobre el citalopram debe considerarse en el contexto de la escasez de estudios que muestran una diferencia significativa entre los antidepresivos. Se encontró que solo tres antidepresivos (clomipramina, venlafaxina, escitalopram) tenían dos o más estudios que mostraban superioridad contra un antidepresivo estándar en condiciones de comparación justa (Montgomery et al., 2007).

Este metaanálisis examinado y publicado datos y datos disponibles en sitios web de acceso público de todos los estudios con brazos de tratamiento de escitalopram y citalopram en pacientes con TDM con el fin de evaluar la superioridad potencial de escitalopram y colocarlo en la perspectiva de una diferencia clínicamente relevante.

Métodos

Identificación del estudio

Se llevaron a cabo varias búsquedas informáticas mediante Medline (1966 – junio de 2009), EMBASE (1998–2009) y la Colaboración Cochrane (1980 – junio de 2009). Se especificaron palabras clave, incluyendo escitalopram Y citalopram Y (depresión o trastorno depresivo mayor o episodio depresivo mayor). Se buscaron estudios adicionales en cualquier idioma en las listas de referencias de los artículos recuperados. Los ensayos no publicados se identificaron a través de la base de datos de ensayos controlados, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, y el servicio de recuperación por computadora de información sobre proyectos científicos (CRISP) del Instituto Nacional de Salud (1972–2005).Además, se realizaron búsquedas en los siguientes sitios de registro de ensayos clínicos: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials y www.controlled-trial .com.

Extracción de datos

Para la mayoría de los estudios, las variables continuas se basaron en el conjunto de análisis completo (FAS), que comprende pacientes que habían sido asignados al azar al tratamiento, habían recibido al menos una dosis de la medicación del estudio, y tenía al menos una evaluación de eficacia válida posterior al inicio. También se llevó a cabo un análisis en el conjunto de intención de tratar (ITT), que incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio.

Resultados de la escala de calificación continua

Todos Los estudios proporcionaron información sobre los medios apropiados, a veces solo en gráficos, ya sea en puntos de tiempo específicos, o cambios desde la línea de base en puntos de tiempo / punto final específicos, y por tamaño de muestra de grupo. La mayoría de los estudios proporcionaron información sobre las desviaciones estándar (s.d.) o errores estándar de la media (s.e.m), ya sea directamente o de las diferencias entre los cambios medios desde el valor inicial (s.e.d.) en diferentes brazos de tratamiento. En el último caso, asumiendo varianzas iguales entre los grupos comparados, la dt. se estimó a partir de la ecuación:

donde n1 y n2 son tamaños de muestra para los grupos 1 y 2, respectivamente.

Si tales medidas de variabilidad no estaban presentes, se imputaron a partir de valores p exactos o valores p con límites suficientemente estrechos (p. Ej., 0,01 < p < 0.05 o p < 0.001) de las pruebas que comparan dos grupos. En el último caso, se utilizó el límite superior del intervalo del valor p para imputar estimaciones de variabilidad. Debido a que la diferencia entre los dos grupos comparados se proporcionó junto con los tamaños de muestra por grupo, y asumiendo varianzas iguales entre los grupos comparados, la d.t. podría calcularse invirtiendo el valor p con la distribución t inversa apropiada.

Un estudio indicó la longitud de un intervalo de confianza (IC) del 95% unilateral y lo equiparó con z0.95 · sed = 1.645 · Sed, se estimó el sem de cada cambio desde la línea de base (asumiendo varianzas iguales entre grupos). El uso de fractiles normales conduce a una dt estimada más alta. que un valor t apropiado con grados de libertad igual a la suma de los dos grupos «tamaños de muestra menos 2.

Para algunos estudios, no se proporcionaron las estimaciones de variabilidad apropiadas o valores p razonablemente exactos, porque estos estudios simplemente informó p > 0.05 o que la comparación fue no significativa (que es lo mismo). Para estos estudios, los DE se imputaron asumiendo p = 0.25 y el método de inversión anterior se aplicó a este valor p. Este método produjo sds que eran más grandes que los que podrían estimarse a partir de gráficos (que son notablemente constantes) y, por lo tanto, tenderán a producir estimaciones atenuadas hacia la hipótesis nula.

Recuento o relativo resultados de frecuencia (respuesta y remisión)

En todos los estudios que informaron este resultado, un respondedor se definió como un resultado binario que indicaba un cambio de 50% desde el valor inicial. La remisión basada en la MADRS se definió como una puntuación de MADRS ⩽12 , mientras que para HAMD17 fue una puntuación ⩽7. De los artículos rep Al considerar cualquiera de estos resultados, algunos informaron estimaciones (predicciones de análisis de regresión logística) por grupo de tratamiento, mientras que otros informaron crudos (es decir, estimaciones sin ajustar) como «107/157». En el primer caso, las estimaciones ajustadas se convirtieron en el número de pacientes que, por ejemplo, estaban en remisión al multiplicar las predicciones estimadas por el tamaño de la muestra de FAS por tratamiento. En el último caso se utilizaron los números «brutos». Por lo tanto, los metadatos de respuesta y remisión constan de cifras ajustadas y no ajustadas. Se extrajeron de los estudios el número de pacientes que respondieron o estaban en remisión, junto con el tamaño de la muestra por tratamiento. Los tamaños de muestra de ITT por tratamiento se utilizaron como denominador en los análisis de respondedores y remitentes, de modo que los pacientes excluidos de la FAS fueron tratados como no respondedores y / o no remitentes.

Manejo de datos preliminares

Resultados de la escala de calificación continua (MADRS y HAMD17)

Para cada estudio, la diferencia entre el cambio medio desde el inicio hasta la semana 8 (o la última evaluación para los estudios < 8 semanas) entre escitalopram y citalopram se estimó junto con sus correspondientes varianzas / sem Para los estudios con más de una dosis de escitalopram o citalopram (Burke et al. 2002, Yevtushenko et al. 2007), solo se utilizaron las dosis correspondientes (es decir, 10 mg / d de escitalopram frente a 20 mg / d de citalopram, o 20 mg / d escitalopram frente a 40 mg / d de citalopram). La diferencia en el cambio medio desde el inicio y el s.em correspondiente fueron los datos de entrada del estudio para el metanálisis.

Respondedores y remitentes

Las tasas de respondedores y remitentes de cada estudio se convirtieron en log odds ratios y errores estándar asociados. El logaritmo de la razón de probabilidades y el e.e. fue la entrada del estudio para el metanálisis.

Número necesario a tratar (NNT)

El NNT es el inverso de la diferencia entre las probabilidades de respuesta (o remitente) de dos tratamientos. Se asumió que la probabilidad del respondedor (o remitente) de cada tratamiento estaba distribuida normalmente, con la media como la probabilidad estimada de remisión (o respuesta) y el error estándar como la raíz cuadrada de, donde p es la probabilidad del respondedor (o remitente) de cada tratamiento. tratamiento. Con estos supuestos, toda la maquinaria estadística que se describe a continuación se aplica a la diferencia de probabilidad de respondedor (o remitente) entre tratamientos. Después de realizar el metanálisis sobre la diferencia entre las probabilidades de respondedor (o remitente) entre tratamientos y calcular un intervalo de confianza apropiado de los mismos, la estimación puntual y los límites de los intervalos de confianza se transformaron de nuevo a un NNT estimado (e intervalos de confianza asociados) .

Métodos estadísticos utilizados en el metanálisis

Todos los metanálisis basados en la información descrita anteriormente, independientemente del tipo de resultado, se realizaron utilizando el modelo lineal general de efectos fijos descrito en Hedges & Olkin (1985). Todos los valores de p y los intervalos de confianza se basan en consideraciones de dos caras con un error de tipo I establecido en 0,05.

Resultados

Se identificaron nueve ensayos que incluían escitalopram (n = 995) y citalopram (n = 1014) brazos de tratamiento (FAS, Tabla 1). Se omitieron algunos brazos de tratamiento para hacer una comparación de dosis justa, ya que no hubo un grupo de citalopram de 20 mg en el estudio 5, ni un grupo de escitalopram de 5 mg en el estudio 8. Los números correspondientes en la FAS fueron escitalopram (n = 977 ) y citalopram (n = 989). Todos los estudios fueron ECA excepto el estudio 9, que fue naturalista. Dos estudios solo utilizaron el HAMD17 (Hamilton, 1960) (estudios 4 y 7), y dos estudios utilizaron tanto el HAMD17 como el MADRS (estudios 1 y 5). Dos estudios no informaron las tasas de respuesta y remisión (estudios 1 y 5). Solo un estudio no se publicó como artículo revisado por pares (estudio 1), aunque los datos se informan en el sitio web de Forest y estos datos se han incluido en metanálisis anteriores.

Diferencia de tratamiento

Responder

Remisión

Discusión

Este metanálisis de todos los Los datos disponibles indican que el escitalopram tiene una eficacia superior en comparación con el citalopram en el tratamiento del TDM en una población de pacientes que incluye trastornos tanto moderados como graves. Incluye todos los estudios disponibles en TDM que incluyeron brazos de tratamiento con escitalopram y citalopram (uno a uno, con un control activo o controlado con placebo) y proporciona más evidencia de una ventaja de eficacia estadísticamente significativa del escitalopram sobre el citalopram.

Sin embargo, una diferencia estadísticamente significativa entre dos tratamientos puede no reflejar los beneficios clínicos que son evidentes o relevantes al tratar a pacientes individuales. Por lo general, se aplican pruebas separadas a los datos para probar si es probable que las diferencias estadísticas tengan relevancia clínica. Hay varios enfoques para determinar la relevancia clínica. En términos regulatorios, los más importantes son el análisis de respondedores, el análisis del remitente y el efecto del tratamiento (la diferencia entre dos tratamientos en la mejora desde el inicio hasta el punto final en una escala de evaluación estándar) (EMEA, 2002).

Casi todos los criterios utilizados para establecer una diferencia clínicamente relevante se han centrado en una comparación de fármaco y placebo. Comparar las diferencias entre dos tratamientos activos que aplican el mismo criterio utilizado para definir una diferencia clínicamente relevante en la escala fundamental entre el fármaco activo y el placebo es muy estricto, ya que esto significa que la diferencia con el placebo del tratamiento superior debe ser al menos el doble de la del tratamiento superior. antidepresivo comparador. Sin embargo, el 50% de la diferencia entre el fármaco activo y el placebo también se ha utilizado como criterio para indicar una probable relevancia clínica al comparar dos tratamientos establecidos (Montgomery & Möller, 2009).

Los estudios incluidos en el presente metanálisis incluyeron grandes estudios regulatorios patrocinados por H. Lundbeck A / S o Forest Inc., realizados principalmente en pacientes caucásicos, junto con estudios más pequeños y más cortos en diferentes poblaciones, por ejemplo en India (Lalit et al., 2004) y China (Li et al., 2006). Incluso si no se pueden sacar conclusiones sólidas de estos estudios más pequeños individualmente, los resultados son consistentes con los de los ensayos más grandes.

El estudio naturalista de Lançon et al. (2006), que también fue pequeño, tiene los problemas metodológicos inherentes a este tipo de diseño de estudios que complican las conclusiones que se pueden extraer del estudio. Este es un estudio de efectividad con un diseño abierto no aleatorio y el sesgo del investigador en la elección del tratamiento y la evaluación podría haber influido en el resultado. Existe alguna evidencia de un posible sesgo del investigador en la asignación de pacientes a diferentes tratamientos, ya que el grupo de escitalopram estaba significativamente más deprimido al inicio del estudio que los que tomaban citalopram. Este podría haber sido un hallazgo casual, pero también podría reflejar la opinión clínica, que ya estaba vigente, de que el escitalopram era un tratamiento más eficaz en la depresión grave. Todos los estudios de efectividad están abiertos a este tipo de sesgos. No obstante, en aras de la exhaustividad, se incluyó el estudio (Anderson, 2008), pero se excluyó del metanálisis de los estudios controlados aleatorios.

La diferencia general de tratamiento entre escitalopram y citalopram fue de 1,7 puntos a favor del escitalopram en la escala MADRS, que resultó estadísticamente significativa (p < 0,0001). Puede tomarse una medida directa de la diferencia clínicamente relevante a partir de la diferencia observada entre placebo y citalopram. Sobre la base de un análisis de los estudios de antidepresivos positivos presentados a la FDA, Kirsch et al. (2002) informaron que una diferencia de alrededor de 2 puntos en HAMD17 entre el fármaco y el placebo había sido suficiente para la aprobación regulatoria. En el caso de citalopram esta diferencia fue de 1,9 puntos en HAMD17. Se encontró que la diferencia entre escitalopram y placebo en el MADRS fue de 1,9 puntos en general y 2,1 puntos en la depresión grave en los estudios regulatorios de escitalopram (Gorman et al., 2002), lo que indica que la diferencia de alrededor de 2 puntos se consideraría clínicamente relevante para ambos el MADRS y HAMD17. En un metanálisis más reciente de estudios controlados con placebo para todos los antidepresivos, incluida una variedad de otros estudios no regulatorios, la diferencia informada en HAMD17 fue de 1.8 (Kirsch et al., 2008).Dado que el presente análisis incluyó una amplia gama de estudios no regulatorios, una diferencia de 1.8 puntos entre el antidepresivo y el placebo debe considerarse clínicamente relevante para esta población más amplia. Por tanto, se podría concluir que esta diferencia es clínicamente relevante. Dado que la diferencia de tratamiento entre escitalopram y citalopram fue de 1,7 puntos, esto también es clínicamente relevante.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) normalmente utiliza un análisis de respondedores para determinar si una diferencia estadísticamente significativa también es clínicamente relevante. El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CMPH) normalmente considera que una ventaja estadísticamente significativa en el análisis de respondedores a favor de un antidepresivo en comparación con placebo es clínicamente relevante (EMEA, 2002). En una revisión de estudios de antidepresivos controlados con placebo presentados para aprobación regulatoria durante un período de 25 años, Melander et al. (2008) informan una diferencia media en el porcentaje de respondedores HAMD17 al placebo de 16 puntos porcentuales (IC del 95%: 12,0 a 20,0). El presente análisis de dos antidepresivos muestra una ventaja de respuesta de 8,3 puntos porcentuales y una ventaja de tasa de remisión de 17,6 puntos porcentuales a favor de escitalopram frente a citalopram. Estas diferencias se traducen en NNT de aproximadamente 12 para respuesta y seis para remisión.

Lam & Andersen (2006) llevó a cabo un elegante análisis Se compararon los datos controlados con placebo sobre citalopram y escitalopram de los mismos estudios. El efecto del tratamiento con citalopram comparado con placebo fue constante con el aumento de la gravedad inicial medida en la MADRS, pero el efecto aumentó con escitalopram. La ventaja del escitalopram sobre el citalopram se hizo mayor y fue clínicamente más relevante en el tratamiento de pacientes con depresión cada vez más grave. Estos datos confirman que escitalopram tiene diferentes propiedades como antidepresivo en comparación con citalopram.

Según la diferencia de tratamiento y los NNT derivados de las tasas de respuesta y remisión, la superioridad estadísticamente significativa de escitalopram frente a citalopram puede considerarse clínicamente relevante.

Agradecimientos

Los autores agradecen a DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) por su asistencia técnica en la preparación del manuscrito. Los autores son totalmente responsables del contenido científico de este artículo.

Declaración de interés

Thomas Hansen es un empleado de H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery ha recibido honorarios por consultoría de AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M» s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper recibió becas / apoyo de investigación, honorarios de consultoría y honorarios en los últimos 3 años de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier y Wyeth.