Cardura (Español)

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Hiperplasia prostática benigna (HPB)

Los síntomas asociados con la hiperplasia prostática benigna (HPB), como frecuencia urinaria, nicturia, flujo débil, vacilación y vaciamiento incompleto, están relacionados con dos componentes, anatómico (estático) y funcional (dinámico) . El componente estático está relacionado con un aumento del tamaño de la próstata causado, en parte, por la proliferación de células del músculo liso en el estroma prostático. Sin embargo, la gravedad de los síntomas de HPB y el grado de obstrucción uretral no se correlacionan bien con el tamaño de la próstata. El componente dinámico de la HPB se asocia con un aumento del tono del músculo liso en la próstata y el cuello de la vejiga. El grado de tono en esta área está mediado por el adrenorreceptor alfa1, que está presente en alta densidad en el estroma prostático, la cápsula prostática y el cuello vesical. El bloqueo del receptor alfa1 disminuye la resistencia uretral y puede aliviar la obstrucción y los síntomas de HPB y mejorar el flujo de orina.

Hipertensión

El mecanismo de acción de CARDURA es el bloqueo selectivo del subtipo alfa1 (postjuncional) de adrenérgicos. receptores. Los estudios en sujetos humanos normales han demostrado que la doxazosina antagoniza competitivamente los efectos presores de la fenilefrina (agonista de analfa1) y el efecto presor sistólico de la norepinefrina. La doxazosina y la prazosina tienen capacidades similares para antagonizar la fenilefrina. El efecto antihipertensivo de CARDURA resulta de una disminución de la resistencia vascular sistémica. El compuesto original, doxazosina, es el principal responsable de la actividad antihipertensiva. Las bajas concentraciones plasmáticas de metabolitos activos e inactivos conocidos de la doxazosina (compuestos de 2-piperazinilo, 6 «y 7» -hidroxi y 6-y7-O-desmetilo) en comparación con el fármaco original indican que la contribución de incluso el compuesto más potente (6 «) -hidroxi) al efecto antihipertensivo de la doxazosina en el hombre es probablemente pequeño. Los metabolitos hidroxi de 6 «y 7» tienen propiedades antioxidantes demostradas a concentraciones de 5 μM, in vitro.

Farmacodinámica

Hiperplasia prostática benigna (HPB)

La administración de CARDURA a pacientes con HPB sintomática resultó en una mejora estadísticamente significativa en el flujo urinario máximo.

Efecto en pacientes normotensos con hiperplasia prostática benigna (HPB)

Aunque el bloqueo de los adrenorreceptores alfa1 también reduce la presión arterial en pacientes hipertensos con mayor resistencia vascular periférica, el tratamiento con CARDURA de hombres normotensos con HPB no produjo un efecto reductor de la presión arterial clínicamente significativo (Tabl e 4). La proporción de pacientes normotensos con una presión arterial sistólica sentada menor de 90 mmHg y / o presión arterial diastólica menor de 60 mmHg en cualquier momento durante el tratamiento con CARDURA 1-8 mg una vez al día fue del 6,7% con doxazosina y no significativamente diferente (estadísticamente) de la que recibió placebo. (5%).

Hipertensión

La administración de CARDURA da como resultado una reducción de la resistencia vascular sistémica. En pacientes con hipertensión, hay pocos cambios en el gasto cardíaco. Las reducciones máximas de la presión arterial suelen ocurrir de 2 a 6 horas después de la administración y se asocian con un pequeño aumento de la frecuencia cardíaca en bipedestación. Al igual que otros agentes bloqueantes alfa1-adrenérgicos, la doxazosina tiene un mayor efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca en la posición de pie.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de En dosis terapéuticas, los niveles plasmáticos máximos de CARDURA se producen aproximadamente a las 2-3 horas. La biodisponibilidad es aproximadamente del 65%, lo que refleja el metabolismo de primer paso de la doxazosina en el hígado. El efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de CARDURA se examinó en un estudio cruzado con doce sujetos hipertensos. Se produjeron reducciones del 18% en la concentración plasmática media máxima (Cmax) y del 12% en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) cuando se administró CARDURA con alimentos. Ninguna de estas diferencias es clínicamente significativa.

En un estudio cruzado en 24 sujetos normotensos, se demostró que la farmacocinética y la seguridad de la doxazosina eran similares con los regímenes posológicos matutinos y vespertinos. Sin embargo, el AUC después de la dosis matutina fue un 11% menor que el de la dosis vespertina y el tiempo hasta la concentración máxima después de la dosis nocturna se produjo significativamente más tarde que después de la dosis matutina (5,6 frente a 3,5 horas).

Distribución

A las concentraciones plasmáticas alcanzadas por dosis terapéuticas, aproximadamente el 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

CARDURA se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por O-desmetilación del núcleo de quinazolina o hidroxilación del resto benzodioxano. Los estudios in vitro sugieren que la vía principal para la eliminación es a través de CYP 3A4; sin embargo, las vías metabólicas CYP 2D6 y CYP 2C9 también están involucradas en menor grado.Aunque se han identificado varios metabolitos activos de doxazosina, no se ha caracterizado la farmacocinética de estos metabolitos.

Excreción

La eliminación plasmática de doxazosina es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 22 horas. . Los estudios en estado estacionario en pacientes hipertensos que recibieron dosis de doxazosina de 2 a 16 mg una vez al día mostraron una cinética lineal y proporcionalidad de la dosis. En dos estudios, después de la administración de 2 mg por vía oral una vez al día, las relaciones medias de acumulación (AUC en estado estacionario frente a AUC de la primera dosis) fueron 1,2 y 1,7. El reciclaje enterohepático se sugiere por el pico secundario de las concentraciones plasmáticas de doxazosina.

En un estudio de dos sujetos a los que se les administró 2 mg de doxazosina radiomarcada por vía oral y 1 mg por vía intravenosa en dos ocasiones distintas, aproximadamente el 63% de la dosis se eliminó en las heces y El 9% de la dosis se encontró en la orina. En promedio, solo el 4.8% de la dosis se excretó como fármaco inalterado en las heces y solo un rastro de la radiactividad total en la orina se atribuyó al fármaco inalterado.

Poblaciones específicas

Geriátrico

La farmacocinética de CARDURA en sujetos jóvenes (< 65 años) y ancianos (≥ 65 años) fue similar para los valores de vida media plasmática y aclaramiento oral.

Insuficiencia renal

Los estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal no han mostrado alteraciones significativas en comparación con pacientes más jóvenes con función renal normal.

Insuficiencia hepática

La administración de una dosis única de 2 mg a pacientes con cirrosis (Child-Pugh Clase A) mostró un aumento del 40% en la exposición a la doxazosina. El impacto de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o grave (Child-Pugh Clase C) sobre la farmacocinética de la doxazosina.

Interacciones farmacológicas

Solo existen datos limitados sobre los efectos de las drogas Se sabe que influye en el metabolismo hepático de la doxazosina (p. ej., cimetidina).

Cimetidina: en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de 1 mg de doxazosina el día 1 de un régimen de cuatro días de cimetidina oral (400 mg dos veces diariamente) resultó en un aumento del 10% en un AUC de doxazosina, y un aumento leve pero no significativo en la Cmax media y la vida media media de doxazosina.

Los datos in vitro en plasma humano indican que CARDURA no tiene ningún efecto sobre las proteínas. unión de digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina.

Toxicología y farmacología animal

Se observó una mayor incidencia de necrosis o fibrosis miocárdica en estudios a largo plazo (6-12 meses) en ratas y ratones (exposición 8 veces la exposición humana AUC en ratas y algo equivalente a la exposición humana Cmax en ratones). No se observaron hallazgos en dosis más bajas. En perros no se observó cardiotoxicidad después de 12 meses de dosificación oral a dosis que dieron como resultado concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) 14 veces la exposición de Cmax en humanos que recibieron una dosis terapéutica de 12 mg / día o en ratas Wistar con exposiciones de Cmax 15 veces la exposición de Cmax en humanos. No hay evidencia de que ocurran lesiones similares en humanos.

Estudios clínicos

Hiperplasia prostática benigna (HPB)

La eficacia de CARDURA se evaluó extensamente en más de 900 pacientes con HPB en ensayos doble ciego controlados con placebo. El tratamiento con CARDURA fue superior al placebo para mejorar los síntomas del paciente y la tasa de flujo urinario. Se observó un alivio significativo con CARDURA tan pronto como una semana en el régimen de tratamiento, y los pacientes tratados con CARDURA (N = 173) mostraron un aumento significativo (p < 0.01) en la tasa de flujo máxima de 0.8 ml / seg en comparación con una disminución de 0,5 ml / seg en el grupo placebo (N = 41). En los estudios a largo plazo, la mejoría se mantuvo durante hasta 2 años de tratamiento. En el 66-71% de los pacientes, se observaron mejoras por encima del valor inicial tanto en los síntomas como en el flujo urinario máximo.

En tres estudios controlados con placebo de 14 a 16 semanas de duración, se observaron síntomas obstructivos (vacilación, intermitencia, goteo, flujo urinario débil, vaciado incompleto de la vejiga) y síntomas irritantes (nicturia, frecuencia diurna, urgencia, ardor) de la HBP se evaluaron en cada visita mediante cuestionarios de síntomas evaluados por el paciente. La molestia de los síntomas se midió con un cuestionario de Boyarsky modificado. Severidad / frecuencia de los síntomas Se evaluó mediante un cuestionario de Boyarsky modificado o un cuestionario basado en AUA. Las evaluaciones de flujométrico se realizaron en momentos de concentraciones plasmáticas máximas (2 a 6 horas después de la dosis) y / o valle (24 horas después de la dosis) de CARDURA.

Los resultados de los tres estudios controlados con placebo (N = 609) que muestran una eficacia significativa con 4 mg y 8 mg de doxazosina se resumen en la Tabla 3. En los tres estudios, CARDURA resultó en resultados estadísticamente significativos alivio de los síntomas obstructivos e irritantes en comparación con el placebo. Se observaron mejoras estadísticamente significativas de 2,3 a 3,3 ml / seg en la tasa de flujo máxima con CARDURA en los Estudios 1 y 2, en comparación con 0,1 a 0,7 ml / seg con placebo.

Tabla 3

En un estudio de dosis fija (Estudio 2), la terapia con CARDURA (4 a 8 mg, una vez al día) resultó en una mejora significativa y sostenida en la tasa máxima de flujo urinario de 2,3 a 3,3 ml / s (Tabla 3) en comparación con el placebo (0,1 ml / s). En este estudio, el único estudio en el que se realizaron evaluaciones semanales, se observó una mejora significativa con CARDURA frente a placebo después de una semana. La proporción de pacientes que respondieron con una mejora máxima en la tasa de flujo de ≥ 3 ml / s fue significativamente mayor con CARDURA (34-42%) que con placebo (13-17%). También se observó una mejora significativamente mayor en la tasa de flujo promedio con CARDURA (1,6 ml / seg) que con placebo (0,2 ml / seg). El inicio y el curso temporal del alivio de los síntomas y el aumento del flujo urinario del Estudio 1 se ilustran en la Figura 1.

Figura 1: Estudio 1

Hipertensión

En Un análisis conjunto de estudios de hipertensión controlados con placebo con aproximadamente 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamiento, doxazosina, en dosis de 1 a 16 mg administrados una vez al día, redujo la presión arterial a las 24 horas en aproximadamente 10/8 mmHg en comparación con placebo en posición de pie y aproximadamente 9 / 5 mmHg en decúbito supino. Los efectos máximos de la presión arterial (1 a 6 horas) fueron mayores en aproximadamente un 50 a 75% (es decir, los valores mínimos fueron de aproximadamente un 55 a 70% del efecto máximo), con las mayores diferencias pico-valle observadas en las presiones sistólicas. No hubo diferencia aparente en la respuesta de la presión arterial de caucásicos y negros o de pacientes mayores o menores de 65 años. En la misma población de pacientes, los pacientes que recibieron CARDURA ganaron una media de 0,6 kg en comparación con una pérdida media de 0,1 kg para los pacientes con placebo.

TABLA 4: Cambios medios en la presión arterial desde el inicio hasta la media de la fase de eficacia final en normotensos (PA diastólica < 90 mmHg) en dos ecografías doble ciego controladas con placebo Estudios con CARDURA de 1 a 8 mg una vez al día.