Cáncer de hueso en perros

Introducción

El cáncer de hueso puede ocurrir como una enfermedad primaria (se origina en las células que normalmente residen en el espacio óseo) o como una enfermedad metastásica (se propaga a partir de cánceres que surgen en otros lugares). En los seres humanos, la mayoría de las neoplasias malignas óseas son metástasis que surgen de tumores fuera del hueso (mama, próstata). Los tumores óseos primarios son menos comunes y el osteosarcoma (cáncer óseo primario que surge de las células formadoras de hueso) es una enfermedad huérfana, lo que significa que estas enfermedades tienen una prevalencia tan baja que no se esperaría que un médico de práctica general vea más de un caso en un año. En los perros, el cáncer de hueso también puede ocurrir como una enfermedad primaria o metastásica, pero a diferencia de los humanos, la forma más común de cáncer de hueso que se observa en los perros en los EE. UU. Es el osteosarcoma. Esto probablemente se deba a varios factores, incluido un mayor riesgo relativo en perros de razas grandes y gigantes de desarrollar la enfermedad a lo largo de su vida (en comparación con otros perros, y también en humanos), así como a la baja incidencia de cáncer de mama en perras en los EE. UU. debido a la práctica de la esterilización y a la incidencia relativamente baja de otros carcinomas en perros que se diseminan a los huesos en general, como el cáncer de próstata, pulmón, colon y riñón, así como de otros cánceres comunes de hueso como mieloma múltiple. El resto de esta revisión se centrará en la biología y el tratamiento del osteosarcoma.

El osteosarcoma se presenta en humanos, perros y gatos. En las personas, es predominantemente una enfermedad pediátrica con un inicio máximo alrededor de los 15 años de edad. Es poco frecuente en adultos y la incidencia aumenta algo con la edad, con un segundo pico más pequeño después de los 60 años. El osteosarcoma primario es un tumor raro, con menos de 1,000 diagnósticos por año. Sin embargo, debido a la demografía de la enfermedad (es decir, el pico de la adolescencia), se considera una prioridad oncológica. El osteosarcoma es mucho más común en perros que en personas (~ 15 veces). Se estima que cada año se realizan alrededor de 10,000 nuevos diagnósticos, principalmente en perros de razas grandes y gigantes, y solo se observa raramente en gatos.

El osteosarcoma representa aproximadamente el 85% de los tumores óseos en perros. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 8 años, con un pequeño pico de incidencia en animales jóvenes (menores de 3 años). Aún así, cuando se tiene en cuenta el efecto de la masa corporal, el riesgo general de que cualquier perro desarrolle osteosarcoma primario no aumenta con la edad. Los perros que pesan más de 90 libras representan casi 1/3 de los casos, y la mayoría de los tumores en este grupo ocurren en el esqueleto apendicular (extremidades). Los perros de menos de 30 libras representan menos del 5% de los casos, y en este grupo, la mayoría de los osteosarcomas ocurren en el esqueleto axial. En los gatos, no existe asociación con el tamaño o la raza y la frecuencia de los tumores axiales es aproximadamente la misma que la de los tumores esqueléticos.

En los perros, el osteosarcoma apendicular se produce en la metáfisis (en el sitio de las placas de crecimiento). , «cerca de la rodilla y lejos del codo». Ocasionalmente, se producirá osteosarcoma en los dedos. El osteosarcoma axial puede ocurrir en cualquier hueso fuera de las extremidades (cráneo, costillas, columna). Los tumores extraesqueléticos son raros; en los humanos ocurren casi exclusivamente en adultos y con mayor frecuencia en la piel. En los perros pueden surgir en cualquier lugar, incluidos los órganos viscerales (hígado, bazo, corazón), ojos, etc.

Etiología y factores de riesgo del osteosarcoma

Un componente importante de esta enfermedad en perros , y posiblemente en las personas, parece ser genético (es decir, hereditario). El riesgo se define con mayor precisión por la masa corporal, aunque también existe una correlación directa con el tamaño. En los niños, el osteosarcoma se observa con frecuencia en familias con mutaciones del gen de susceptibilidad al retinoblastoma (RB-1), y este riesgo está marcado por el padre. En los perros, existen claras predisposiciones raciales. Un estudio reciente de Phillips y colegas publicado en Genomics (Phillips et al., 2007) mostró que la heredabilidad estrecha en los perros de caza escoceses era de 0,69; en otras palabras, casi el 70% de la causa se debe a rasgos hereditarios. La heredabilidad estrecha (h2) es la proporción de la variabilidad total debida a factores genéticos. No es sorprendente que los factores hereditarios representen un componente significativo de riesgo en los perros de caza escoceses; más del 15% de los perros de esta raza mueren de osteosarcoma. El modelo de mejor ajuste para la herencia de los rasgos de riesgo en los perros de caza escoceses fue un gen principal mendeliano con expresión dominante. Además, Comstock y sus colegas (Comstock et al., 2006) informaron en la reunión Genes Dogs and Cancer 2006 (Chicago, IL) que hay 4 regiones del genoma que parecen estar asociadas con un mayor riesgo de osteosarcoma en Rottweilers, otra raza donde el riesgo parece mayor de lo que sería atribuible al tamaño solo (incidencia estimada en más del 12%).

Los factores ambientales que aumentan el riesgo de osteosarcoma incluyen el crecimiento rápido (por lo tanto, el alimento para cachorros de «razas grandes» tiene niveles reducidos de energía disponible para aumentar el tiempo necesario para que estos perros alcancen su tamaño máximo y potencial de masa), género (el riesgo para los hombres es entre un 20 y un 50% mayor) e implantes metálicos para reparar fracturas. El trauma crónico y las fracturas microscópicas se han propuesto como factores de riesgo, pero esto es difícil de probar de manera concluyente. Hubo un estudio del grupo de David Waters (Cooley et al., 2002), donde los datos de la encuesta proporcionados por los propietarios mostraron un aumento en el riesgo de desarrollar osteosarcoma en perros que fueron esterilizados o castrados a una edad temprana. El riesgo relativo estimado a partir de este estudio fue hasta 4 veces mayor para los perros castrados antes del año de edad que para los perros intactos. El grupo de Glickman publicó datos similares en 1998 basados en el análisis de casos en la Base de datos de medicina veterinaria (Ru et al., 1998). Estos estudios generaron un gran debate y preocupación entre veterinarios y propietarios. Sin embargo, los resultados no se han reproducido de forma coherente en otros estudios de grandes poblaciones (por ejemplo, Phillips et al y Scottish Deerhounds). Si bien estos resultados pueden haber aumentado la renuencia de algunos propietarios a castrar o esterilizar perros, el posible aumento de 3 veces en el riesgo de osteosarcoma en las hembras debe ubicarse en el contexto de la reducción de 80 a 260 veces del riesgo de cáncer de mama por esterilización temprana, y El posible aumento de 4 veces en el riesgo en los hombres debe ubicarse en el contexto de problemas de comportamiento, como agresión territorial, deambulación, comportamiento de marcación y problemas fisiológicos como hiperplasia prostática y cánceres testiculares que aparecen con más frecuencia (o exclusivamente) en hombres intactos. perros.

Historia natural del osteosarcoma canino

Hay tres tipos histológicos comunes de osteosarcoma: osteoblástico, donde las células tumorales producen grandes cantidades de osteoide tumoral; condroblástico, donde las células tumorales producen cartílago (condroide) además de una cierta cantidad de osteoide tumoral (sin osteoide, el diagnóstico es condrosarcoma); y fibroblástico, donde las células tumorales son predominantemente fibroblastos y pueden producir tanto colágeno como osteoide tumoral. La enfermedad es muy metastásica y se disemina a distancia principalmente a los pulmones y otros sitios del hueso. El osteosarcoma también puede hacer metástasis a los ganglios linfáticos y los órganos intraabdominales. El patrón metastásico es similar para perros y humanos.

Diagnóstico del osteosarcoma canino

El diagnóstico se basa en signos clínicos, imágenes y biopsia. Los signos clínicos del osteosarcoma apendicular varían desde una cojera leve con alguna evidencia de dolor hasta fracturas patológicas. Los signos del osteosarcoma axial y extraesquelético dependen del sitio. Las imágenes incluyen radiografías de estudio y pueden complementarse con imágenes de resonancia magnética (MRI) y / o tomografía computarizada (CT) y gammagrafía nuclear. Los estudios de imágenes deben incluir el sitio del tumor primario y los sitios comunes de metástasis. Los signos radiográficos de osteosarcoma pueden variar desde lisis severa hasta lesiones severamente escleróticas (densidad aumentada o endurecimiento) con formación de hueso nuevo. Suele haber pérdida de detalles trabeculares (internos) y demarcación indistinta del tumor, inflamación de los tejidos blandos asociada, lisis del límite exterior (corteza) y reacciones periósticas exuberantes que forman el llamado «triángulo de Codman». Aunque esto se ve comúnmente, no siempre está presente y no debe considerarse el principal determinante para hacer o descartar un diagnóstico. El osteosarcoma rara vez cruza el espacio articular, excepto por un tipo inusual de osteosarcoma necrotizante de la tibia que se observa en Scottish Terriers y otros perros más pequeños.

La gammagrafía nuclear es muy sensible, pero no específica para identificar lesiones asociadas con osteosarcoma , ya que se identificará cualquier región de actividad osteoblástica (crecimiento o remodelación ósea) (es decir, artritis). La gammagrafía nuclear es útil para determinar la extensión de la afectación del tumor primario. La citología por aspiración con aguja fina se usa comúnmente como un complemento para confirmar un diagnóstico radiográfico. La citología por sí sola generalmente no es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo, pero la presencia de «células bandera» con material eosinofílico, células granulares y tamaño y forma celular variable puede respaldar el diagnóstico. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia, que se puede obtener a través de una biopsia incisional abierta, una biopsia trefina o una aguja de biopsia de médula ósea Jamshidi. La precisión diagnóstica es de casi el 100% para biopsias abiertas, ~ 95% para trefinas y > 90% para biopsias con aguja Jamshidi. Las biopsias deben obtenerse del centro de la lesión y, si se elige un procedimiento para preservar la extremidad, el cirujano que realiza la cirugía debe realizar la biopsia siempre que sea posible.

El patólogo definirá el tipo celular (osteoblástico, condroblástico, fibroblástico, mixto), grado (pleomorfismo, fracción proliferativa, etc.), y verificará la presencia de tumor osteoide, que es diagnóstico.Otras pruebas de confirmación pueden incluir inmunohistoquímica, tinción para osteocalcina, osteonectina y fosfatasa alcalina (ALP).

Estadificación y pronóstico del osteosarcoma canino

La estadificación utiliza el «TNMG» (tumor, nodo , metástasis, grado) sistema. El estadio I incluye tumores de bajo grado (G1) sin evidencia de metástasis; el estadio II incluye tumores de alto grado (G2) sin metástasis; y el estadio III incluye perros con enfermedad metastásica. Las subestaciones «a» y «b» reflejan lesiones intramedulares (T1) y diseminación extramedular local (T2), respectivamente. La mayoría de los perros con osteosarcoma se diagnostican en el estadio IIb.

En los niños, el sitio de la enfermedad primaria es de pronóstico con tumores en la extremidad distal que tienen el mejor pronóstico, tumores en el fémur distal que tienen un pronóstico intermedio y tumores en el esqueleto axial que lleva el peor pronóstico. En los perros, los tumores de la mandíbula y la escápula tienen el mejor pronóstico con una mediana de supervivencia de ~ 18 meses, los tumores apendiculares tienen un pronóstico intermedio con una mediana de supervivencia de ~ 11 meses, los tumores de la columna y el cráneo tienen un peor pronóstico con una mediana de supervivencia. de ~ 6 meses, y los tumores extraesqueléticos tienen el peor pronóstico con una mediana de supervivencia de ~ 2 meses.

El tamaño del tumor es pronóstico (cuanto más grande es el tumor, peor es el pronóstico), al igual que la edad (los perros más jóvenes hacerlo peor). Los niveles séricos de ALP también son predictivos. Los perros con niveles preoperatorios de ALP > 110 U / L tienen un peor pronóstico que los perros con ALP

Tratamiento del osteosarcoma canino

El osteosarcoma en perros es una enfermedad tratable, pero generalmente no curable. Incluso ahora, la decisión generalmente se reduce a «pierna o vida». Se pueden lograr tiempos de supervivencia de aproximadamente 1 año (o aproximadamente el 10% de la vida) para el 50% de los perros con osteosarcoma tratados con el estándar de atención actual (~ 50% de los casos), y algunos perros pueden sobrevivir de 5 a 6 años después del diagnóstico. . El estándar de atención es la cirugía (amputación de una cirugía para preservar una extremidad) con quimioterapia adyuvante. La elección de los fármacos de quimioterapia no parece tener un gran impacto en la supervivencia, por lo que la toxicidad anticipada, la calidad de vida y el costo tienden a ser factores determinantes. En la actualidad, el fármaco de elección en la mayoría de los casos es el carboplatino. La quimioterapia solo se recomienda cuando se extirpa el tumor primario. Es ineficaz en casos que no son candidatos quirúrgicos. Es importante señalar que este tumor no responde bien a otros tratamientos, y cualquier otro tratamiento que no sea el estándar debe considerarse paliativo. Ningún tratamiento a base de hierbas o «alternativo», incluida la artemisina, ha demostrado eficacia en ensayos clínicos controlados.

La cirugía es el pilar del control local. En la mayoría de los casos, proporciona un alivio inmediato del dolor con un alto nivel de función. La única contraindicación es la escasa solidez estructural (no el tamaño). La selección de casos y un cirujano experimentado (y un equipo de recuperación) son importantes. La fisioterapia y la rehabilitación parecen mejorar la calidad de vida y la satisfacción tanto del paciente como del propietario. Las terapias complementarias como el masaje también pueden resultar beneficiosas. Las complicaciones son más frecuentes en las cirugías para preservar la extremidad, donde la infección es el evento adverso más común. Curiosamente, los perros que contraen infecciones en el sitio de la cirugía y que responden bien a la terapia antimicrobiana tienen mejores resultados que los perros que no contraen infecciones. Se ha postulado que esto es secundario a la activación de respuestas inmunes antitumorales como un efecto espectador de la respuesta a la infección.

La radioterapia proporciona control local y es paliativa. El uso de radioterapia no ofrece ningún beneficio adicional para la supervivencia general. Generalmente, no hay efectos secundarios y más del 70% de los perros tratados muestran mejoría, especialmente en lo que respecta al dolor. Sin embargo, los perros que no son tratados quirúrgicamente tienen un riesgo muy alto de desarrollar fracturas patológicas. Recientemente, se adaptó un enfoque que utiliza la radiocirugía estereotáxica (STS) para su uso en perros y está disponible en varias instituciones en los Estados Unidos (por ejemplo, la Universidad de Florida, la Universidad Estatal de Colorado y otras). Es demasiado pronto para determinar cómo se comparará este enfoque con la cirugía convencional o la cirugía para preservar una extremidad.

La metástasis es común y casi inevitable. El tratamiento puede incluir metastasectomía pulmonar. El tratamiento de metástasis solo se recomienda si el tumor primario permanece en remisión completa y si solo hay 1 o 2 nódulos detectables en los pulmones en tres proyecciones torácicas. Los resultados de las gammagrafías óseas deben ser negativos. La mediana de supervivencia después de la metastasectomía pulmonar puede ser de hasta 6 meses, pero sin procedimiento, la supervivencia suele ser inferior a 2 meses.

Se han probado otras terapias adyuvantes. La inmunoterapia inespecífica con un agente llamado L-muramil-tripéptido-fosfatidiletanolamina (L-MTP-PE o 3-mifamurtida) como complemento a la amputación + cisplatino mostró una mediana de supervivencia de 14 meses y el 40% de los perros sobrevivieron 2 años. (Kurzman et al., 1995).Este compuesto se está probando nuevamente como una posible adición al estándar de atención actual y recientemente se demostró que mejora la supervivencia de los niños con osteosarcoma cuando se combina con la terapia de atención estándar. Hasta ahora, ninguna otra terapia ha mostrado ser prometedora, aunque existen numerosos ensayos clínicos en curso que utilizan compuestos que activan el sistema inmunológico (TNF, FasL) o fármacos dirigidos (rapamicina). Recientemente se publicó un ejemplo de uno de estos ensayos (Paoloni et al., 2009), y aunque la mejora con respecto al estándar de atención fue marginal, documenta la infraestructura disponible para investigar nuevos enfoques para esta enfermedad.

El El futuro de la prevención, el diagnóstico y la terapia

El trabajo en curso apoyado por la AKC Canine Health Foundation, los Institutos Nacionales de Salud y otras agencias está desentrañando rápidamente los factores de riesgo, la causalidad y posibles nuevos objetivos para la terapia del cáncer de hueso . Los informes de dos grupos (Gavin et al de Minnesota (Gavin et al., 2009) y Duval et al de Colorado (Duval et al., 2009)) en la Quinta Reunión de Genes Dogs and Cancer Meeting en 2009 (Orlando, FL) mostraron genes firmas basadas en que podrían distinguir a los perros según la respuesta a la terapia o los resultados de supervivencia general. Un mayor refinamiento de este trabajo podría conducir a pruebas predictivas que permitirían a los propietarios tomar decisiones informadas con respecto al tratamiento, en función de la probabilidad de que su perro tuviera un tumor que probablemente respondiera (o no) a la cirugía convencional más quimioterapia adyuvante. Los datos de Gavin son complementarios a los resultados publicados por Thomas et al. (Thomas et al., 2009) que muestran que los antecedentes genéticos (raza) de un perro influyen no solo en el riesgo de desarrollar un tumor, sino también en el comportamiento del tumor. Los enfoques innovadores que utilizan inmunoterapia basada en genes y terapias dirigidas también parecen prometedores para mejorar los resultados de esta enfermedad. Y finalmente, trabajos publicados recientemente, así como los que se publicarán próximamente, de una colaboración a largo plazo entre nuestro grupo y el grupo Breen, así como otros (Selvarajah et al., 2009) muestran una notable similitud en los osteosarcomas caninos y humanos. a nivel molecular. Estos datos validarán aún más las oportunidades para desarrollar nuevos tratamientos que mejorarán simultáneamente la salud y el bienestar de nuestros perros y nuestros niños.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regiones del genoma canino asociadas con el osteosarcoma identificadas por un estudio de asociación de casos y controles de genoma completo. Trabajo presentado en: Genes Dogs & Cáncer: Cuarta Conferencia Internacional sobre Cáncer Canino (Chicago, IL, Servicios Internacionales de Información Veterinaria).

Duval, D.L. et al. (2009). Marcadores moleculares de progresión metastásica y resistencia quimioterápica en el osteosarcoma canino. Documento presentado en: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Terapia adyuvante para el osteosarcoma en perros: resultados de ensayos clínicos aleatorizados que utilizan tripéptido de muramil encapsulado en liposoma y cisplatino combinados. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Lanzamiento de una nueva infraestructura preclínica: el consorcio de ensayos de oncología comparativa dirigió la orientación terapéutica de TNFalpha a la vasculatura del cáncer. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Factores de riesgo relacionados con el huésped para el osteosarcoma canino. Vet J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). El perfil de expresión génica del osteosarcoma canino revela genes asociados con tiempos de supervivencia cortos y largos. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Influencia de los antecedentes genéticos en los cariotipos tumorales: evidencia de aberraciones citogenéticas asociadas a la raza en el osteosarcoma apendicular canino. Chromosome Res 17, 365-377.