A Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
Los signos y hallazgos clínicos en la neuroimagen en pacientes con síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible son lo suficientemente consistentes como para que esta entidad sea fácilmente reconocible. Sus causas son diversas, pero los precipitantes frecuentes son elevaciones agudas de la presión arterial, descompensación renal, retención de líquidos y tratamiento con fármacos inmunosupresores.
Hallazgos clínicos
Los síntomas y signos clínicos más frecuentes son dolor de cabeza, alteración del estado de alerta y comportamiento que van desde somnolencia hasta estupor, convulsiones, vómitos, anomalías mentales que incluyen confusión y disminución de la espontaneidad y el habla y anomalías de la percepción visual. El inicio suele ser subagudo, pero puede ser precedido por una convulsión. Las convulsiones son comunes al inicio de los síntomas neurológicos, pero también pueden desarrollarse más tarde. Las convulsiones pueden comenzar de manera focal, pero generalmente se generalizan. Las convulsiones múltiples son más comunes que los eventos únicos. La mayoría de los pacientes presentan cambios en el estado de alerta y la actividad. El letargo y la somnolencia son a menudo los primeros signos que se observan. La inquietud y la agitación temporales pueden alternar con letargo. Puede aparecer estupor y coma franco, pero por lo general los pacientes siguen respondiendo a los estímulos. Las funciones mentales se ralentizan y los pacientes a menudo se confunden; la espontaneidad disminuye y las respuestas se ralentizan. La memoria y la capacidad de concentración están dañadas, aunque la amnesia grave es inusual. Las anomalías de la percepción visual casi siempre son detectables. Los pacientes a menudo informan visión borrosa. Puede ocurrir hemianopsia, negligencia visual y ceguera cortical franca. Algunos pacientes con ceguera cortical no se dan cuenta de que no pueden ver (síndrome de Anton). Los reflejos tendinosos suelen ser enérgicos y algunos pacientes presentan debilidad y falta de coordinación de las extremidades.
Anormalidades en las neuroimágenes
La anomalía más común en la neuroimagen en los pacientes que describimos, como en informes anteriores, 2,7,16 fue un edema que afectaba a la sustancia blanca en las porciones posteriores de los hemisferios cerebrales, especialmente bilateralmente en las regiones parietooccipital. La calcarina y las estructuras del lóbulo occipital paramediano generalmente se conservan, un hecho que distingue la leucoencefalopatía posterior reversible del infarto bilateral del territorio de la arteria cerebral posterior. El infarto bilateral simultáneo del territorio de la arteria cerebral posterior ocurre en pacientes con embolia en la arteria basilar rostral. arteria, pero con la embolia «superior de la basilar», las regiones calcarinas están invariablemente afectadas y, a menudo, se acompañan de infartos del tálamo y del mesencéfalo31. También se ha informado la presencia de áreas adicionales del cerebro en pacientes con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, como el tronco encefálico, el cerebelo (Figura 1B), los ganglios basales y los lóbulos frontales.4,11,17
Aunque las anomalías en nuestros pacientes tendían a ser simétricas, el grado de afectación y las manifestaciones clínicas a menudo eran asimétricas. La sustancia gris estuvo involucrada en cuatro pacientes, hallazgo también descrito en otras series2,10,13. En los 12 pacientes en los que el primer estudio de imagen realizado fue la TC, el diagnóstico radiológico de enfermedad de la sustancia blanca fue evidente en la exploración. Aunque la resonancia magnética arrojó una imagen de mayor resolución, no fue necesaria para el diagnóstico de leucoencefalopatía posterior reversible. La única ventaja de la resonancia magnética fue su capacidad para mostrar pequeñas anomalías focales más allá de los límites de resolución de la tomografía computarizada. La mejora de la señal estuvo presente en dos pacientes y probablemente se explica por la interrupción de la barrera hematoencefálica4. que el infarto.5
Causas y Mecanismos
La encefalopatía hipertensiva es la causa de este síndrome que ha sido más estudiado tanto clínica como experimentalmente. Las elevaciones repentinas de la presión arterial sistémica superan la capacidad autorreguladora de la vasculatura cerebral. Se desarrollan regiones de vasodilatación y vasoconstricción, especialmente en las zonas limítrofes arteriales, y hay una ruptura de la barrera hematoencefálica con trasudación focal de líquido y hemorragias petequiales32-35. Byrom mostró que en ratas que se volvieron hipertensas repentinamente, estos signos desaparecían dentro de horas después de que se alivió la hipertensión, lo que sugiere que los cambios vasculares funcionales y el edema fueron las causas principales, en lugar del infarto.36 Los pacientes con encefalopatía hipertensiva tienen los mismos signos clínicos que aquellos con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, y también tienen una rápida resolución de la clínica y anomalías en las imágenes cuando se reduce la presión arterial.
La mayoría de las autoridades creen que la encefalopatía hipertensiva y la eclampsia comparten mecanismos fisiopatológicos similares.37-39 En las pacientes que estudiamos, el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible ocurrió durante el puerperio, más que durante el embarazo. La acumulación de líquido que se observa a menudo durante este período puede haber acentuado la tendencia al desarrollo de edema cerebral, como ocurre en los pacientes con descompensación renal. Los hallazgos de imagen y las características clínicas de la eclampsia posparto son idénticos a los de la encefalopatía hipertensiva. El proceso patológico también se caracteriza por edema cerebral y hemorragias petequiales, especialmente en los lóbulos parietooccipital y occipital. Microscópicamente, estas petequias son hemorragias en anillo alrededor de capilares y precapilares que están ocluidos por material fibrinoide39. La susceptibilidad de la porción posterior del cerebro a las lesiones observadas en la encefalopatía hipertensiva y la eclampsia es reconocida, aunque poco conocida1,4,7 Alterada. Se ha postulado que la reactividad vascular es el resultado de una mayor sensibilidad a los agentes presores que circulan normalmente, una deficiencia de prostaglandinas vasodilatadoras y una disfunción de las células endoteliales. Todas estas anomalías se han informado en la eclampsia39,40. Algunos de estos cambios precedieron a los síntomas clínicos en nuestros pacientes. La disfunción endotelial puede causar vasoespasmo profundo y reducción de la perfusión de órganos, activación de la cascada de coagulación y pérdida de líquido del compartimento intravascular.40
El mecanismo por el cual la terapia inmunosupresora puede causar la leucoencefalopatía posterior reversible es menos claro. La hipocolesterolemia, la hipomagnesemia, el tratamiento con dosis altas de metilprednisolona, la sobrecarga de aluminio y los niveles del fármaco por encima del rango terapéutico son algunos de los factores propuestos para explicar la neurotoxicidad de la ciclosporina14-16,18-20.Sin embargo, se han informado eventos neurológicos adversos en pacientes con niveles séricos terapéuticos de ciclosporina y ninguno de estos factores de riesgo.15 En todos menos uno de nuestros pacientes que estaban tomando ciclosporina, los niveles del fármaco estaban en el rango terapéutico. No se ha establecido el efecto directo de la ciclosporina sobre el sistema nervioso central; sin embargo, la identificación de ciclosporina y sus metabolitos y de tacrolimus en líquido cefalorraquídeo de receptores de trasplante de hígado y un paciente con síndrome de Behçet sugiere una perturbación de la barrera hematoencefálica.21,23,41 Sloane et al.42 encontraron anomalías de la barrera hematoencefálica en la autopsia en dos receptores de trasplante de médula ósea con neurotoxicidad por ciclosporina. Otros han sugerido que la toxicidad por ciclosporina ocurre solo en pacientes cuya barrera hematoencefálica ha sido previamente alterada. Esta hipótesis se basa en la observación de que el trasplante de hígado Los receptores que tienen más episodios de encefalopatía antes del trasplante son los más susceptibles a los efectos tóxicos de la ciclosporina y el tacrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 vieron toxicidad por ciclosporina solo en pacientes con daño previo a la barrera hematoencefálica debido a a la infección, quizás debido a la exposición del cerebro a la ciclosporina.
No se conoce ningún efecto directo de estos fármacos sobre el endotelio, pero el ciclo la losporina puede causar vasculopatía45-51 y tiene efectos tóxicos directos sobre las células endoteliales vasculares52-54. La ciclosporina también hace que las células endoteliales liberen endotelina, prostaciclina y tromboxano A2 por un efecto citotóxico directo52,53,55. El papel de la endotelina, un Se está investigando un potente vasoconstrictor en la encefalopatía hipertensiva39. Los aumentos de tromboxano y prostaciclina pueden causar microtrombos y un síndrome similar al síndrome hemolítico urémico, que se ha observado en receptores de trasplantes tratados con ciclosporina45,51,56,57. dañar la barrera hematoencefálica por diversos medios: efectos tóxicos directos sobre el endotelio vascular; vasoconstricción causada por la elaboración de endotelina, con resultados similares a la eclampsia; y microtrombosis, como en el síndrome hemolítico-urémico.
La hipertensión y la nefrotoxicidad a menudo acompañan a los síntomas del sistema nervioso central relacionados con la ciclosporina.18,58 Los cuatro pacientes de nuestro estudio que estaban tomando ciclosporina tenían hipertensión y nefrotoxicidad. falla antes de la aparición de síntomas neurológicos. Ambos factores pueden estar relacionados con el desarrollo de síntomas neurológicos en nuestra serie. Creemos que la hipertensión asociada con la sobrecarga de líquidos en pacientes con una barrera hematoencefálica alterada explica mejor los cambios agudos y reversibles de la sustancia blanca que caracterizan este síndrome.
El mecanismo de neurotoxicidad del tacrolimus es probablemente similar al de ciclosporina.23,26,59 El único factor de riesgo detectado entre los tres pacientes que estaban recibiendo tacrolimus fue un nivel alto de fármaco en un paciente.Se desconoce el mecanismo del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en el paciente que recibe interferón alfa; el desarrollo de hipertensión antes del evento neurológico, así como la mejoría neurológica después de la interrupción del fármaco, sugiere un mecanismo similar a los de los otros dos inmunosupresores. En nuestra experiencia, se sabe que se desarrollan edema de las extremidades y signos neurológicos similares a los del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con interleucinas para el cáncer, pero no se dispuso de estudios de neuroimagen en estos casos.
Otras afecciones ocasionalmente también puede causar el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Se informó que dos pacientes con porfiria aguda intermitente tenían ceguera cortical y convulsiones y tenían anomalías reversibles, predominantemente de la sustancia blanca posterior en las imágenes.60
La causa del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible es multifactorial. El síndrome debe reconocerse rápidamente, ya que es reversible y se trata fácilmente controlando la presión arterial y suspendiendo el agente inmunosupresor causante o disminuyendo la dosis. El mecanismo del síndrome es probablemente un síndrome de fuga capilar cerebral relacionado con la hipertensión, la retención de líquidos y posiblemente los efectos citotóxicos de los agentes inmunosupresores sobre el endotelio vascular.