Was ist ein Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) und wie wirkt er sich auf die Arzneimitteltherapie aus?

Im Jahr 2003 wurde das Humangenomprojekt abgeschlossen und die Kartierung der gesamten humanDNA durchgeführt für die Öffentlichkeit zugänglich.1 Infolgedessen teilte das National Human Genome Research Institute des NationalInstitutes of Health (NIH) seine Vision für die Humanforschung zum Zwecke der Verbesserung der Gesundheit.2 Innerhalb dieser Vision war das Ziel, genombasierte Ansätze für zu verwenden Die Vorhersage der Arzneimittelantwort.2 Die Motivation hinter diesem speziellen Ziel sind die genetischen Variationen, die zwischen Individuen bestehen. Einige dieser genetischen Variationen sind subtil und in ihrer Manifestation weitgehend neutral. Einige genetische Variationen können jedoch beobachtet werden, wenn Astimulus aus der Umwelt (wie ein Medikament) ) eingeführt wird und eine Reaktion hervorruft, die übertrieben ist oder von der Norm abweicht. Einer der häufigsten genetischen Polymorphismen (Variationen), die in der Literatur beschrieben sind und nun klinisch erkannt werden Praxis sind Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP; oft ausgesprochen „Snips“). Diese Polymorphismen können das Ansprechen eines Patienten auf eine medikamentöse Therapie direkt beeinflussen. Es gibt über 1 Million SNPs im menschlichen Genom, die in der Allgemeinbevölkerung mit einer Häufigkeit von 1% oder mehr auftreten.3

Was ist ein SNP und wie funktioniert es? es führt zu Veränderungen in der Arzneimittelantwort?
Damit ein SNP Sinn macht, ist es für Kliniker wichtig, die grundlegende Sequenz der DNA zu verstehen. Zur Erinnerung, DNA ist buchstäblich eine lange Liste von Nukleotiden, die in einer bestimmten Reihenfolge ausgerichtet sind.4 Die Nukleotide, aus denen die DNA-Sequenz besteht, umfassen die Purine (Adenin (A), Guanin (G)) und Pyrimidine (Cytosin (C), Thymin (T)) und sind innerhalb der Doppelhelix miteinander gepaart, so dass G mit C und gepaart ist A wird über Wasserstoffbrücken an T gepaart. Diese Basenpaare bilden auch Codons, die aus einer Reihe von 3 einzelnen Nukleotiden bestehen. Die Kombination dieser 3 Nukleotidsequenzen ist für eine Reihe von Funktionen wichtig. Eine Funktion besteht darin, die Aktivität anderer regulatorischer Proteine wie dieser zu beeinflussen beteiligt an th Der Prozess der Gentranskription und -translation für ein Protein. Eine andere übliche Funktion besteht darin, zu bestimmen, welche Aminosäure während des Prozesses der Herstellung eines neuen Proteins (wie eines Enzyms oder eines Transporters) als nächstes in der Sequenz platziert werden soll. Damit Proteine hergestellt werden und ordnungsgemäß funktionieren, muss während des Gentranslationsprozesses die entsprechende Sequenz von Aminosäuren zusammengestellt werden. Daher werden alle diese zellulären Funktionen durch die Sequenz der einzelnen Nukleotide in der DNA beeinflusst. Wenn eines der einzelnen Nukleotide ein anderes Nukleotid ersetzt, könnte die Fähigkeit des Gens, von der DNA oder den funktionellen Proteinen, die während der Gentranslation produziert werden, transkribiert zu werden, signifikant beeinträchtigt werden. Diese Änderung in einem Singlenukleotid ist ein SNP.3

Die Lokalisierung des SNP beeinflusst die Expression oder den „Phänotyp“, der bei einem Patienten beobachtet wird. Ein SNP in der codierenden Region der DNA (cSNP) kann zu Aminosäuresubstitutionen in dem gebildeten Protein führen oder auch nicht. Wenn eine Anaminosäuresubstitution auftritt, kann das erzeugte Protein eine andere Tertiärstruktur des Formors aufweisen und somit die Fähigkeit des Proteins, seine biologische Wirkung auszuüben, signifikant beeinflussen. Wenn das SNP in der Promotor- oder Enhancer-Region der DNA auftritt, kann die Genregulation verändert werden, was dazu führt Pharmacology Weekly hat mehrere Newsletter veröffentlicht, in denen Beispiele für SNPs beschrieben werden, die die in der klinischen Praxis beobachtete Arzneimittelantwort beeinflussen können.5-8 Leider können SNPs bei vielen Proteinen auftreten, die am Arzneimitteltransport beteiligt sind , Metabolismus und Rezeptoren, die letztendlich sowohl die pharmakokinetischen als auch die pharmakodynamischen Eigenschaften einer Reihe von Medikamenten beeinflussen.

1. Nationale Gesundheitsinstitute. Nationales Institut für Humangenomforschung. Zuletzt abgerufen am 30.05.09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Eine Vision für die Zukunft der Genomforschung. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Eine Karte der Sequenzvariation des menschlichen Genoms mit 1,42 Millionen Einzelnukleotidpolymorphismen. Nature 2001; 409: 928 & ndash; 33.
4. Lieberman M, Marks AD. Kapitel 12. Struktur der Nukleinsäuren. In: Mark „sBasic Medical Biochemistry. Ein klinischer Ansatz. 3. Aufl. Lieberman M, Marks AD Hrsg. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Wie Iswarfarin (Coumadin, Jantoven) in der klinischen Praxis durch bekannte genetische Polymorphismen zu CYP450 2C9 beeinflusst wird und wann Tests erforderlich sind, wenn überhaupt?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Wie prädisponiert die Genetik eines Patienten für Abacavir (Ziagen®) induzierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die eine zukünftige Verwendung der verhindern? Medikament zur Behandlung von HIV-Infektionen?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Wie dogenetische Polymorphismen zu UGT1A1 * 28 das Risiko für lebensbedrohliche Neutropenie erhöhen, wenn Irinotecan (Camptosar) erhalten wird?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Wie erhöhen orale Kontrazeptiva (Antibabypillen) das Risiko von Blutgerinnseln oder venösen Thromboembolien (TVTs und Lungenembolien) bei Patienten mit dem genetischen Polymorphismus Faktor V Leiden?